KSV01注射液作为复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗方法

纳入标准：

1. 患者或其法定授权代表自愿参与并签署书面知情同意书。
2. 年龄18至80岁（含），不限性别。
3. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤1。
4. 预期寿命>3个月。

5. 根据2016年WHO分类诊断为B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），且符合至少以下一项复发/难治性疾病标准：

   • 标准治疗首次缓解后12个月内复发。
   • 原发性难治性疾病：两个或更多周期标准化疗后未能达到完全缓解（CR）。
   • 两次或更多次CR后复发。
   • 自体或异体造血干细胞移植（HSCT）后复发或难治。
6. 筛选前1个月内骨髓或外周血中记录到CD19阳性白血病细胞。
7. 骨髓中存在形态学疾病（原始细胞≥5%）。
8. 对于费城染色体阳性ALL（Ph+ ALL）患者：必须对至少两种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）难治或不耐受，包括至少一种第二代TKI。T315I突变患者可豁免既往TKI挽救治疗。
9. 绝对淋巴细胞计数（ALC）≥100/μL。

10. 充分的器官功能定义为：

    1. 肝脏：丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×正常值上限（ULN）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN；总胆红素≤2×ULN（或诊断为吉尔伯特综合征时≤3×ULN，且直接胆红素≤1.5×ULN）。
    2. 肾脏：肌酐清除率（按Cockcroft-Gault公式计算）≥60 mL/min。
    3. 肺部：室内空气下氧饱和度（SaO2）≥92%，且无活动性肺部感染。
    4. 心脏：超声心动图显示左心室射血分数（LVEF）≥40%；无显著心包积液；无临床意义的心电图（ECG）异常。
11. 对于有生育潜力的女性：筛选时尿或血清妊娠试验阴性，并同意输注后至少1年内使用有效避孕措施。有生育潜力伴侣的男性受试者必须同意输注后至少1年内使用有效屏障避孕。
12. 对于既往接受过blinatumomab（CD3-CD19双特异性T细胞衔接器）治疗的受试者：必须在最近一次blinatumomab周期后记录到原始细胞（来自骨髓或外周血）的CD19肿瘤表达。若量化CD19表达，CD19阳性原始细胞百分比必须≥90%。

排除标准：

1. 根据WHO 2016诊断为伯基特白血病/淋巴瘤，或慢性髓性白血病加速期或急变期。
2. 其他原发性恶性肿瘤病史，且未持续缓解至少2年。2年限制的例外包括：非黑色素瘤皮肤癌、根治性治疗的低复发风险I期实体瘤、治愈的宫颈原位癌（活检证实）或巴氏涂片鳞状上皮内病变、治愈的局限性前列腺癌。
3. 入组前4周内未控制的活动性感染。
4. 活动性乙型或丙型肝炎病毒感染。
5. HIV感染。
6. 梅毒螺旋体（梅毒）阳性。
7. 严重活动性自身免疫疾病或免疫缺陷，但控制良好的I型糖尿病和甲状腺疾病除外。
8. 对大分子生物制剂（如抗体、细胞因子）有严重过敏或超敏反应史。
9. 入组前4周内参与另一项干预性临床试验。
10. 有临床意义的中枢神经系统（CNS）疾病史，包括但不限于癫痫、轻瘫、失语、中风、严重头部损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、器质性脑综合征。

11. 中枢神经系统（CNS）受累：

    • 存在CNS 3疾病，定义为脑脊液（CSF）中可检测到原始细胞且WBC≥5个/mm³，伴或不伴神经系统症状。
    • 存在CNS 2疾病，定义为CSF中可检测到原始细胞且WBC<5个/mm³且存在神经系统症状。

    注：CNS 1状态（CSF中无白血病原始细胞）和CNS 2状态无显著临床神经系统异常的受试者符合资格。

    • 有任何CNS疾病史或现症，如癫痫症、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病、任何累及CNS的自身免疫疾病、可逆性后部脑病综合征或脑水肿。
12. 有与骨髓衰竭相关的遗传综合征史，如范可尼贫血、科斯特曼综合征（严重先天性中性粒细胞减少症）、舒瓦克曼-戴蒙德综合征。
13. 过去6个月内有以下心血管疾病史：纽约心脏协会（NYHA）III或IV级心力衰竭、心脏血管成形术或支架植入、心肌梗死、不稳定性心绞痛或其他临床显著心脏病。
14. 活动性精神疾病。
15. 药物滥用/成瘾史。

16. 使用以下药物或疗法：

    1. 研究药物输注前1周或5个半衰期（以较短者为准）内接受挽救性全身治疗（包括化疗、Ph+ ALL的TKIs和blinatumomab）。

       注：

       TKIs和羟基脲必须在研究药物输注前至少72小时停用。* 6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤（标准剂量）、阿糖胞苷（标准剂量）、长春新碱和门冬酰胺酶必须在研究前至少1周停用。* CNS预防的鞘内化疗必须在研究前至少1周停用。* PEG-门冬酰胺酶必须在研究前至少4周停用。*

    2. 既往接受过blinatumomab以外的抗CD19治疗。
    3. 既往blinatumomab治疗期间出现4级神经毒性（按CTCAE v5.0）或4级CRS（按Lee 2014标准）。
    4. 研究药物输注前6个月内接受过阿仑单抗，或3个月内接受过克拉屈滨或克拉达滨。
    5. 入组前4周内针对移植物抗宿主病（如钙调神经磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、西罗莫司、沙利度胺）或免疫抑制抗体治疗（如抗CD20、抗TNF、抗IL-6或抗IL-6R抗体）的全身治疗。
    6. 既往任何抑制/刺激免疫检查点分子的全身治疗（如伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、OX40激动剂、4-1BB激动剂）。入组前需距末次剂量至少3个半衰期的洗脱期。
    7. 放疗：研究药物输注前2周内非CNS定向放疗或8周内CNS定向放疗。
    8. 皮质类固醇：研究药物输注前72小时内治疗剂量皮质类固醇（定义为泼尼松当量>20 mg/天）。允许生理替代剂量及局部或吸入类固醇。
    9. 既往基因治疗。
    10. 既往过继细胞治疗。
17. 按Glucksberg标准II至IV级急性移植物抗宿主病（GVHD），或按IBMTR严重程度指数总体B-D级；或入组前4周内需要全身治疗的急性或慢性GVHD。
18. 入组前4周内接种活疫苗。
19. 妊娠或哺乳。
20. 研究者判断可能损害受试者完成所有必需研究访视和程序（包括随访）或遵守研究要求的任何情况。