Iniekcja KSV01 jako terapia nawrotowej/opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek B

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolny udział i dostarczenie pisemnej świadomej zgody przez pacjenta lub jego prawnego przedstawiciela.
2. Wiek od 18 do 80 lat (włącznie), dowolna płeć.
3. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
4. Przewidywana długość życia > 3 miesięcy.

5. Rozpoznanie ostrej białaczki limfoblastycznej komórek B (B-ALL) według klasyfikacji WHO z 2016 roku, z nawrotową/oporną chorobą zdefiniowaną przez spełnienie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

   • Nawrót w ciągu 12 miesięcy od osiągnięcia pierwszej remisji przy standardowej terapii.
   • Pierwotna choroba oporna: nieosiągnięcie całkowitej remisji (CR) po dwóch lub więcej cyklach standardowej chemioterapii.
   • Nawrotowa choroba po dwóch lub więcej przypadkach CR.
   • Nawrotowa lub oporna choroba po autologicznym lub allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT).
6. Udokumentowane komórki białaczkowe CD19-dodatnie w szpiku kostnym lub krwi obwodowej w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.
7. Choroba morfologiczna w szpiku kostnym (blasty ≥5%).
8. Dla pacjentów z ALL dodatnią na chromosom Filadelfia (Ph+ ALL): muszą być oporni lub nietolerujący co najmniej dwóch inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI), w tym co najmniej jednego TKI drugiej generacji. Pacjenci z mutacją T315I są zwolnieni z wcześniejszej terapii ratunkowej TKI.
9. Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 100/μL.

10. Prawidłowa czynność narządów zdefiniowana jako:

    1. Wątrobowa: Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × górna granica normy (ULN); Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × ULN; Bilirubina całkowita ≤ 2 × ULN (lub ≤ 3 × ULN z rozpoznaniem zespołu Gilberta, z bilirubiną bezpośrednią ≤ 1,5 × ULN).
    2. Nerkowa: Klirens kreatyniny (obliczony wzorem Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min.
    3. Płucna: Nasycenie tlenem (SaO2) ≥ 92% w powietrzu atmosferycznym i brak aktywnego zakażenia płuc.
    4. Sercowa: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 40% w badaniu echokardiograficznym; brak istotnego wysięku osierdziowego; brak klinicznie istotnych nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG).
11. Dla kobiet w wieku rozrodczym: ujemny test ciążowy z moczu lub surowicy podczas badania przesiewowego i zgoda na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 1 rok po infuzji. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji barierowej przez co najmniej 1 rok po infuzji.
12. Dla badanych z wcześniejszą terapią blinatumomabem (dwuspecyficzny anty-CD3-CD19): ekspresja CD19 na blastach (ze szpiku kostnego lub krwi obwodowej) musi być udokumentowana po ostatnim cyklu blinatumomabu. Jeśli ekspresja CD19 jest kwantyfikowana, odsetek blastów CD19-dodatnich musi wynosić ≥90%.

Kryteria wykluczenia:

1. Rozpoznanie białaczki/chłoniaka Burkitta według WHO 2016 lub przewlekłej białaczki szpikowej w fazie przyspieszonej lub blastycznej.
2. Wywiad innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który nie był w ciągłej remisji przez co najmniej 2 lata. Wyjątki od 2-letniego limitu obejmują: raka skóry innego niż czerniak, wyleczony guz lity w stadium I z niskim ryzykiem nawrotu, wyleczony rak in situ szyjki macicy (potwierdzony biopsją) lub śródnabłonkowy rozrost płaskonabłonkowy w badaniu cytologicznym oraz wyleczony miejscowy rak prostaty.
3. Niekontrolowana aktywna infekcja w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
4. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
5. Zakażenie HIV.
6. Dodatni wynik na Treponema pallidum (kiła).
7. Czynna ciężka choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, z wyjątkiem dobrze kontrolowanej cukrzycy typu 1 i zaburzeń tarczycy.
8. Wywiad ciężkiej alergii lub nadwrażliwości na makrocząsteczkowe środki biologiczne (np. przeciwciała, cytokiny).
9. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
10. Wywiad klinicznie istotnych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym, ale nie ograniczając się do, padaczki, niedowładu, afazji, udaru, ciężkiego urazu głowy, demencji, choroby Parkinsona, choroby móżdżku, zespołu organicznego mózgu.

11. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN):

    • Obecność choroby OUN 3, zdefiniowanej jako wykrywalne blasty w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) z ≥5 białych krwinek/mm³, z objawami neurologicznymi lub bez.
    • Obecność choroby OUN 2, zdefiniowanej jako wykrywalne blasty w PMR z <5 białych krwinek/mm³ I obecność objawów neurologicznych.

    Uwaga: Badani ze statusem OUN 1 (brak wykrywalnych blastów białaczkowych w PMR) i badani ze statusem OUN 2 bez istotnych klinicznych nieprawidłowości neurologicznych są uprawnieni.

    • Wywiad lub obecność jakiegokolwiek zaburzenia OUN, takiego jak padaczka, niedokrwienie/krwotok mózgowo-naczyniowy, demencja, choroba móżdżku, jakiekolwiek zaburzenie autoimmunologiczne obejmujące OUN, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii lub obrzęk mózgu.
12. Wywiad współistniejących zespołów genetycznych związanych z niewydolnością szpiku, takich jak anemia Fanconiego, zespół Kostmanna (ciężka wrodzona neutropenia), zespół Shwachmana-Diamonda.
13. Wywiad któregokolwiek z następujących schorzeń sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy: niewydolność serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), angioplastyka wieńcowa lub stentowanie, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub inne klinicznie istotne choroby serca.
14. Aktywna choroba psychiczna.
15. Wywiad nadużywania/uzależnienia od narkotyków.

16. Stosowanie następujących leków lub terapii:

    1. Terapia ratunkowa ogólnoustrojowa (w tym chemioterapia, TKI dla Ph+ ALL i blinatumomab) w ciągu 1 tygodnia lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest krótsze) przed infuzją leku badawczego.

       Uwaga:

       TKI i hydroksymocznik muszą zostać odstawione co najmniej 72 godziny przed infuzją leku badawczego.* 6-merkaptopuryna, 6-tioguanina, metotreksat (standardowa dawka), cytarabina (standardowa dawka), winkrystyna i asparaginaza muszą zostać odstawione co najmniej 1 tydzień przed.* Chemioterapia dooponowa w profilaktyce OUN musi zostać odstawiona co najmniej 1 tydzień przed.* PEG-asparaginaza musi zostać odstawiona co najmniej 4 tygodnie przed.*

    2. Wcześniejsza terapia anty-CD19 inna niż blinatumomab.
    3. Wywiad toksyczności neurologicznej stopnia 4 (wg CTCAE v5.0) lub CRS stopnia 4 (wg kryteriów Lee 2014) podczas wcześniejszego leczenia blinatumomabem.
    4. Wcześniejsze leczenie alemtuzumabem w ciągu 6 miesięcy lub klofarabiną lub kladrybiną w ciągu 3 miesięcy przed infuzją leku badawczego.
    5. Leczenie ogólnoustrojowe choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (np. inhibitory kalcyneuryny, metotreksat, mykofenolan mofetylu, syrolimus, talidomid) lub terapia immunosupresyjna przeciwciałami (np. przeciwciała anty-CD20, anty-TNF, anty-IL-6 lub anty-IL-6R) w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
    6. Jakakolwiek wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa z hamującymi/pobudzającymi cząsteczkami punktów kontrolnych odporności (np. ipilimumab, niwolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonisty OX40, agonisty 4-1BB). Wymagany jest okres wypłukania co najmniej 3 okresów półtrwania od ostatniej dawki przed rejestracją.
    7. Radioterapia: Radioterapia niezwiązana z OUN w ciągu 2 tygodni lub radioterapia związana z OUN w ciągu 8 tygodni przed infuzją leku badawczego.
    8. Kortykosteroidy: Dawki terapeutyczne kortykosteroidów (zdefiniowane jako ekwiwalent prednizonu >20 mg/dobę) w ciągu 72 godzin przed infuzją leku badawczego. Dopuszczalne są dawki zastępcze fizjologiczne oraz steroidy miejscowe lub wziewne.
    9. Wcześniejsza terapia genowa.
    10. Wcześniejsza terapia komórkowa adoptywna.
17. Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) stopnia II do IV według kryteriów Glucksberga lub ogólny stopień B-D według wskaźnika ciężkości IBMTR; LUB ostra lub przewlekła GVHD wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
18. Podanie żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
19. Ciaża lub karmienie piersią.
20. Jakikolwiek stan, który, w ocenie badacza, może zagrozić zdolności badanego do ukończenia wszystkich wymaganych wizyt i procedur badawczych (w tym obserwacji) lub przestrzegania wymagań badania.