Iniezione di KSV01 come Terapia per la Leucemia Linfoblastica Acuta a Cellule B Recidivante/Refrattaria

Criteri di inclusione:

1. Partecipazione volontaria e fornitura di consenso informato scritto da parte del paziente o del loro rappresentante legale autorizzato.
2. Età da 18 a 80 anni (inclusi), qualsiasi genere.
3. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
4. Aspettativa di vita > 3 mesi.

5. Diagnosi di Leucemia Linfoblastica Acuta a cellule B (B-ALL) secondo la classificazione WHO 2016, con malattia recidivata/refrattaria definita dal soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:

   • Recidiva entro 12 mesi dal raggiungimento della prima remissione con terapia standard.
   • Malattia refrattaria primaria: mancato raggiungimento della Remissione Completa (CR) dopo due o più cicli di chemioterapia standard.
   • Malattia recidivata dopo due o più episodi di CR.
   • Malattia recidivata o refrattaria dopo trapianto autologo o allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).
6. Documentata positività per CD19 delle cellule leucemiche nel midollo osseo o nel sangue periferico entro 1 mese prima dello screening.
7. Malattia morfologica nel midollo osseo (blast ≥5%).
8. Per i pazienti con ALL positivo per il cromosoma Philadelphia (Ph+ ALL): devono essere refrattari o intolleranti ad almeno due inibitori della tirosin-chinasi (TKI), incluso almeno un TKI di seconda generazione. I pazienti con mutazione T315I sono esentati dalla terapia di salvataggio con TKI precedente.
9. Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 100/μL.

10. Funzione d'organo adeguata come definita da:

    1. Epatica: Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × Limite Superiore di Normalità (ULN); Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN; Bilirubina totale ≤ 2 × ULN (o ≤ 3 × ULN con diagnosi di sindrome di Gilbert, con bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN).
    2. Renale: Clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.
    3. Polmonare: Saturazione di ossigeno (SaO2) ≥ 92% in aria ambiente e nessuna infezione polmonare attiva.
    4. Cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40% all'ecocardiografia; assenza di versamento pericardico significativo; nessuna anomalia elettrocardiografica (ECG) clinicamente significativa.
11. Per le donne in età fertile: test di gravidanza urinario o sierico negativo allo screening e accordo nell'uso di contraccezione efficace per almeno 1 anno dopo l'infusione. I soggetti maschi con partner in età fertile devono accettare di usare contraccezione barriera efficace per almeno 1 anno dopo l'infusione.
12. Per i soggetti con precedente terapia con blinatumomab (ingaggiatore bispecifico di cellule T CD3-CD19): l'espressione tumorale di CD19 sui blasti (da midollo osseo o sangue periferico) deve essere documentata dopo l'ultimo ciclo di blinatumomab. Se l'espressione di CD19 è quantificata, la percentuale di blasti CD19-positivi deve essere ≥90%.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di leucemia/linfoma di Burkitt secondo WHO 2016, o leucemia mieloide cronica in fase accelerata o blastica.
2. Storia di un altro tumore primario che non è stato in remissione continua per almeno 2 anni. Eccezioni al limite di 2 anni includono: cancro della pelle non melanoma, tumore solido in stadio I trattato in modo curativo con basso rischio di recidiva, carcinoma in situ della cervice uterina guarito (confermato da biopsia) o lesione intraepiteliale squamosa su Pap test guarita, e cancro alla prostata localizzato guarito.
3. Infezione attiva non controllata entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
4. Infezione attiva da virus dell'epatite B o C.
5. Infezione da HIV.
6. Positività per Treponema pallidum (sifilide).
7. Malattia autoimmune attiva grave o immunodeficienza, ad eccezione di diabete di tipo I e disturbi tiroidei ben controllati.
8. Storia di allergia grave o ipersensibilità ad agenti biologici macromolecolari (es. anticorpi, citochine).
9. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
10. Storia di disturbi clinicamente significativi del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi ma non limitati a epilessia, paresi, afasia, ictus, trauma cranico grave, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica.

11. Coinvolgimento del Sistema Nervoso Centrale (SNC):

    • Presenza di malattia CNS 3, definita come blasti rilevabili nel liquido cerebrospinale (CSF) con ≥5 globuli bianchi/mm³, con o senza sintomi neurologici.
    • Presenza di malattia CNS 2, definita come blasti rilevabili nel CSF con <5 globuli bianchi/mm³ E presenza di sintomi neurologici.

    Nota: i soggetti con stato CNS 1 (nessun blasto leucemico rilevabile nel CSF) e i soggetti con stato CNS 2 senza anomalie neurologiche cliniche significative sono eleggibili.

    • Storia o presenza di qualsiasi disturbo del SNC, come disturbo convulsivo, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare, qualsiasi disturbo autoimmune che coinvolge il SNC, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile o edema cerebrale.
12. Storia di sindromi genetiche concomitanti associate a insufficienza midollare, come anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann (neutropenia congenita grave), sindrome di Shwachman-Diamond.
13. Storia di una delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi: insufficienza cardiaca di Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angioplastica cardiaca o stent, infarto miocardico, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa.
14. Malattia psichiatrica attiva.
15. Storia di abuso/dipendenza da droghe.

16. Uso dei seguenti farmaci o terapie:

    1. Terapia sistemica di salvataggio (inclusa chemioterapia, TKI per Ph+ ALL e blinatumomab) entro 1 settimana o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) prima dell'infusione del farmaco in studio.

       Nota:

       TKI e idrossiurea devono essere sospesi almeno 72 ore prima dell'infusione del farmaco in studio.* 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato (dose standard), citarabina (dose standard), vincristina e asparaginasi devono essere sospesi almeno 1 settimana prima.* Chemioterapia intratecale per la profilassi del SNC deve essere sospesa almeno 1 settimana prima.* PEG-asparaginasi deve essere sospesa almeno 4 settimane prima.*

    2. Precedente terapia anti-CD19 diversa da blinatumomab.
    3. Storia di tossicità neurologica di Grado 4 (per CTCAE v5.0) o CRS di Grado 4 (per criteri Lee 2014) durante precedente trattamento con blinatumomab.
    4. Precedente trattamento con alemtuzumab entro 6 mesi, o con clofarabina o cladribina entro 3 mesi prima dell'infusione del farmaco in studio.
    5. Trattamento sistemico per la Malattia del Trapianto contro l'ospite (es. inibitori della calcineurina, metotrexato, micofenolato mofetile, sirolimus, talidomide) o terapia con anticorpi immunosoppressori (es. anti-CD20, anti-TNF, anti-IL-6 o anticorpi anti-IL-6R) entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
    6. Qualsiasi precedente terapia sistemica con molecole checkpoint immunitarie inibitorie/stimolatorie (es. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonisti OX40, agonisti 4-1BB). È richiesto un periodo di washout di almeno 3 emivite dall'ultima dose prima dell'arruolamento.
    7. Radioterapia: Radioterapia non diretta al SNC entro 2 settimane o radioterapia diretta al SNC entro 8 settimane prima dell'infusione del farmaco in studio.
    8. Corticosteroidi: Dosi terapeutiche di corticosteroidi (definite come equivalente di prednisone >20 mg/giorno) entro 72 ore prima dell'infusione del farmaco in studio. Sono consentite dosi di sostituzione fisiologica e steroidi topici o inalati.
    9. Precedente terapia genica.
    10. Precedente terapia cellulare adottiva.
17. Malattia acuta del Trapianto contro l'ospite (GVHD) di Grado II-IV secondo i criteri di Glucksberg, o grado complessivo B-D secondo l'Indice di Gravità IBMTR; O GVHD acuta o cronica che richiede terapia sistemica entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
18. Somministrazione di un vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
19. Gravidanza o allattamento.
20. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la capacità del soggetto di completare tutte le visite e le procedure di studio richieste (incluso il follow-up) o di conformarsi ai requisiti dello studio.