KSV01 Injeção como Terapia para Leucemia Linfoblástica Aguda de Células B Recidivante/Refratária

Critérios de Inclusão:

1. Participação voluntária e fornecimento de consentimento informado por escrito pelo doente ou seu representante legal autorizado.
2. Idade entre 18 e 80 anos (inclusive), qualquer género.
3. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
4. Esperança de vida > 3 meses.

5. Diagnóstico de Leucemia Linfoblástica Aguda de Células B (LLA-B) de acordo com a classificação da OMS de 2016, com doença recidivada/refratária definida pelo cumprimento de pelo menos um dos seguintes critérios:

   • Recidiva dentro de 12 meses após alcançar a primeira remissão com terapia padrão.
   • Doença refratária primária: falha em alcançar Remissão Completa (RC) após dois ou mais ciclos de quimioterapia padrão.
   • Doença recidivada após duas ou mais instâncias de RC.
   • Doença recidivada ou refratária após Transplante de Células Estaminais Hematopoiéticas (TCEH) autólogo ou alogénico.
6. Leucémia com células CD19-positivas documentadas na medula óssea ou sangue periférico dentro de 1 mês antes do rastreio.
7. Doença morfológica na medula óssea (blastos ≥5%).
8. Para doentes com LLA positiva para o cromossoma Filadélfia (LLA Ph+): devem ser refratários ou intolerantes a pelo menos dois Inibidores da Tirosina Cinase (ITC), incluindo pelo menos um ITC de segunda geração. Doentes com mutação T315I estão isentos de terapia de salvamento prévia com ITC.
9. Contagem Absoluta de Linfócitos (CAL) ≥ 100/μL.

10. Função orgânica adequada conforme definido por:

    1. Hepática: Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × Limite Superior do Normal (LSN); Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN; Bilirrubina total ≤ 2 × LSN (ou ≤ 3 × LSN com diagnóstico de síndrome de Gilbert, com bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN).
    2. Renal: Clearance de creatinina (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.
    3. Pulmonar: Saturação de oxigénio (SaO2) ≥ 92% em ar ambiente, e sem infeção pulmonar ativa.
    4. Cardíaca: Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 40% por ecocardiografia; ausência de derrame pericárdico significativo; sem anormalidades eletrocardiográficas (ECG) clinicamente significativas.
11. Para mulheres em idade fértil: teste de gravidez urinário ou sérico negativo no rastreio, e acordo em usar contraceção eficaz durante pelo menos 1 ano após a infusão. Sujeitos do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem concordar em usar contraceção de barreira eficaz durante pelo menos 1 ano após a infusão.
12. Para sujeitos com terapia prévia com blinatumomab (engajador de células T biespecífico CD3-CD19): a expressão tumoral CD19 em blastos (da medula óssea ou sangue periférico) deve ser documentada após o ciclo mais recente de blinatumomab. Se a expressão CD19 for quantificada, a percentagem de blastos CD19-positivos deve ser ≥90%.

Critérios de Exclusão:

1. Diagnóstico de leucemia/linfoma de Burkitt de acordo com a OMS 2016, ou leucemia mieloide crónica em fase acelerada ou blástica.
2. Histórico de outra neoplasia primária que não esteja em remissão contínua há pelo menos 2 anos. Exceções ao limite de 2 anos incluem: cancro de pele não melanoma, tumor sólido em Estádio I tratado curativamente com baixo risco de recorrência, carcinoma in situ do colo do útero curado (confirmado por biópsia) ou lesão intraepitelial escamosa no exame de Papanicolau, e cancro da próstata localizado curado.
3. Infeção ativa não controlada dentro de 4 semanas antes da inclusão.
4. Infeção ativa por vírus da hepatite B ou hepatite C.
5. Infeção por VIH.
6. Positivo para Treponema pallidum (sífilis).
7. Doença autoimune ativa grave ou imunodeficiência, com exceção de diabetes tipo I e distúrbios da tiroide bem controlados.
8. Histórico de alergia grave ou hipersensibilidade a agentes biológicos macromoleculares (por exemplo, anticorpos, citocinas).
9. Participação em outro ensaio clínico intervencional dentro de 4 semanas antes da inclusão.
10. Histórico de distúrbios clinicamente significativos do sistema nervoso central (SNC), incluindo, mas não limitado a, epilepsia, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, traumatismo craniano grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome orgânica cerebral.

11. Envolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC):

    • Presença de doença do SNC 3, definida como blastos detetáveis no líquido cefalorraquidiano (LCR) com ≥5 leucócitos/mm³, com ou sem sintomas neurológicos.
    • Presença de doença do SNC 2, definida como blastos detetáveis no LCR com <5 leucócitos/mm³ E presença de sintomas neurológicos.

    Nota: Sujeitos com estado do SNC 1 (sem blastos leucémicos detetáveis no LCR) e sujeitos com estado do SNC 2 sem anormalidades neurológicas clínicas significativas são elegíveis.

    • Histórico ou presença de qualquer distúrbio do SNC, como perturbação convulsiva, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar, qualquer distúrbio autoimune envolvendo o SNC, síndrome da encefalopatia posterior reversível, ou edema cerebral.
12. Histórico de síndromes genéticas concomitantes associadas a falência da medula óssea, como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann (neutropenia congénita grave), síndrome de Shwachman-Diamond.
13. Histórico de qualquer das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses: insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angioplastia ou colocação de stent cardíaco, enfarte do miocárdio, angina instável, ou outra doença cardíaca clinicamente significativa.
14. Doença psiquiátrica ativa.
15. Histórico de abuso/vício de drogas.

16. Uso das seguintes medicações ou terapias:

    1. Terapia sistémica de salvamento (incluindo quimioterapia, ITC para LLA Ph+, e blinatumomab) dentro de 1 semana ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da infusão do fármaco do estudo.

       Nota:

       ITC e hidroxiureia devem ser descontinuados pelo menos 72 horas antes da infusão do fármaco do estudo.* 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato (dose padrão), citarabina (dose padrão), vincristina e asparaginase devem ser descontinuados pelo menos 1 semana antes.* Quimioterapia intratecal para profilaxia do SNC deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes.* PEG-asparaginase deve ser descontinuada pelo menos 4 semanas antes.*

    2. Terapia anti-CD19 prévia além de blinatumomab.
    3. Histórico de toxicidade neurológica Grau 4 (por CTCAE v5.0) ou SRC Grau 4 (por critérios de Lee 2014) durante tratamento prévio com blinatumomab.
    4. Tratamento prévio com alemtuzumab dentro de 6 meses, ou com clofarabina ou cladribina dentro de 3 meses antes da infusão do fármaco do estudo.
    5. Tratamento sistémico para Doença do Enxerto contra o Hospedeiro (por exemplo, inibidores da calcineurina, metotrexato, micofenolato de mofetila, sirolimus, talidomida) ou terapia com anticorpos imunossupressores (por exemplo, anti-CD20, anti-TNF, anti-IL-6, ou anticorpos anti-IL-6R) dentro de 4 semanas antes da inclusão.
    6. Qualquer terapia sistémica prévia com moléculas inibitórias/estimulatórias de checkpoint imunitário (por exemplo, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonistas OX40, agonistas 4-1BB). É necessário um período de washout de pelo menos 3 meias-vidas desde a última dose antes da inclusão.
    7. Radioterapia: Radioterapia não dirigida ao SNC dentro de 2 semanas ou radioterapia dirigida ao SNC dentro de 8 semanas antes da infusão do fármaco do estudo.
    8. Corticosteroides: Doses terapêuticas de corticosteroides (definidas como equivalente de prednisona >20 mg/dia) dentro de 72 horas antes da infusão do fármaco do estudo. Doses de substituição fisiológica, e esteroides tópicos ou inalados são permitidos.
    9. Terapia génica prévia.
    10. Terapia celular adoptiva prévia.
17. Doença do Enxerto contra o Hospedeiro (DECH) aguda de Grau II a IV pelos critérios de Glucksberg, ou grau geral B-D pelo Índice de Gravidade da IBMTR; OU DECH aguda ou crónica requerendo terapia sistémica dentro de 4 semanas antes da inclusão.
18. Administração de uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da inclusão.
19. Gravidez ou lactação.
20. Qualquer condição que, a critério do investigador, possa comprometer a capacidade do sujeito de completar todas as visitas e procedimentos do estudo necessários (incluindo seguimento), ou cumprir com os requisitos do estudo.