KSV01 Injekce jako terapie pro relabující/refrakterní B-buněčnou akutní lymfoblastickou leukémii

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolná účast a poskytnutí písemného informovaného souhlasu pacientem nebo jeho zákonným zástupcem.
2. Věk 18 až 80 let (včetně), jakéhokoli pohlaví.
3. Výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
4. Očekávaná délka života > 3 měsíce.

5. Diagnóza B-buněčné akutní lymfoblastické leukémie (B-ALL) dle klasifikace WHO z roku 2016, s relabovaným/refrakterním onemocněním definovaným splněním alespoň jednoho z následujících kritérií:

   • Relaps do 12 měsíců od dosažení první remise standardní terapií.
   • Primárně refrakterní onemocnění: selhání dosažení úplné remise (CR) po dvou nebo více cyklech standardní chemoterapie.
   • Relabované onemocnění po dvou nebo více epizodách CR.
   • Relabované nebo refrakterní onemocnění po autologní nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT).
6. Dokumentované CD19-pozitivní leukemické buňky v kostní dřeni nebo periferní krvi do 1 měsíce před screeningem.
7. Morfologické onemocnění v kostní dřeni (blasty ≥5 %).
8. Pro pacienty s Philadelphia chromozom-pozitivní ALL (Ph+ ALL): musí být refrakterní nebo netolerantní k alespoň dvěma inhibitorům tyrozinkinázy (TKI), včetně alespoň jednoho TKI druhé generace. Pacienti s mutací T315I jsou osvobozeni od předchozí záchranné terapie TKI.
9. Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 100/μL.

10. Dostatečná funkce orgánů definovaná jako:

    1. Jaterní: Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × horní hranice normálu (ULN); aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN; celkový bilirubin ≤ 2 × ULN (nebo ≤ 3 × ULN s diagnózou Gilbertova syndromu, s přímým bilirubinem ≤ 1,5 × ULN).
    2. Ledvinová: Clearance kreatininu (vypočtená dle Cockcroft-Gaultovy formule) ≥ 60 ml/min.
    3. Plicní: Saturace kyslíkem (SaO2) ≥ 92 % na pokojovém vzduchu a žádná aktivní plicní infekce.
    4. Srdeční: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 40 % echokardiografií; nepřítomnost významného perikardiálního výpotku; žádné klinicky významné abnormality na elektrokardiogramu (EKG).
11. Pro ženy v reprodukčním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru při screeningu a souhlas s použitím účinné antikoncepce po dobu alespoň 1 roku po infuzi. Mužští subjekty s partnery v reprodukčním věku musí souhlasit s použitím účinné bariérové antikoncepce po dobu alespoň 1 roku po infuzi.
12. Pro subjekty s předchozí terapií blinatumomabem (bispecifický engager T-buněk CD3-CD19): exprese CD19 na blastech (z kostní dřeně nebo periferní krve) musí být dokumentována po posledním cyklu blinatumomabu. Pokud je exprese CD19 kvantifikována, procento CD19-pozitivních blastů musí být ≥90 %.

Kritéria vyloučení:

1. Diagnóza Burkittovy leukemie/lymfomu dle WHO 2016 nebo chronické myeloidní leukemie ve zrychlené nebo blastické fázi.
2. Anamnéza jiného primárního maligního onemocnění, které nebylo v kontinuální remisi alespoň 2 roky. Výjimky z 2letého limitu zahrnují: nemelanomový karcinom kůže, radikálně léčený solidní tumor stadia I s nízkým rizikem recidivy, vyléčený karcinom in situ děložního čípku (biopsií potvrzený) nebo dlaždicovou intraepiteliální lézi na stěru Pap, a vyléčený lokalizovaný karcinom prostaty.
3. Nekontrolovaná aktivní infekce do 4 týdnů před zařazením.
4. Aktivní infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C.
5. Infekce HIV.
6. Pozitivita na Treponema pallidum (syfilis).
7. Těžké aktivní autoimunitní onemocnění nebo imunodeficience, s výjimkou dobře kontrolovaného diabetu 1. typu a onemocnění štítné žlázy.
8. Anamnéza těžké alergie nebo přecitlivělosti na makromolekulární biologické látky (např. protilátky, cytokiny).
9. Účast v jiné intervenční klinické studii do 4 týdnů před zařazením.
10. Anamnéza klinicky významných poruch centrálního nervového systému (CNS), včetně ale neomezující se na epilepsii, parézu, afázii, cévní mozkovou příhodu, těžké poranění hlavy, demenci, Parkinsonovu chorobu, onemocnění mozečku, organický mozkový syndrom.

11. Postižení centrálního nervového systému (CNS):

    • Přítomnost onemocnění CNS 3, definovaného jako detekovatelné blasty v mozkomíšním moku (CSF) s ≥5 leukocyty/mm³, s nebo bez neurologických příznaků.
    • Přítomnost onemocnění CNS 2, definovaného jako detekovatelné blasty v CSF s <5 leukocyty/mm³ A přítomností neurologických příznaků.

    Poznámka: Subjekty se stavem CNS 1 (žádné detekovatelné leukemické blasty v CSF) a subjekty se stavem CNS 2 bez významných klinických neurologických abnormalit jsou způsobilé.

    • Anamnéza nebo přítomnost jakékoli poruchy CNS, jako je epileptická porucha, cerebrovaskulární ischemie/krvácení, demence, onemocnění mozečku, jakékoli autoimunitní onemocnění zahrnující CNS, syndrom zadní reverzibilní encefalopatie nebo mozkový edém.
12. Anamnéza přidružených genetických syndromů spojených s selháním kostní dřeně, jako je Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom (těžká vrozená neutropenie), Shwachmanův-Diamondův syndrom.
13. Anamnéza kteréhokoli z následujících kardiovaskulárních stavů v posledních 6 měsících: srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV, koronární angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo jiné klinicky významné srdeční onemocnění.
14. Aktivní psychiatrické onemocnění.
15. Anamnéza zneužívání/návyku na drogy.

16. Použití následujících léků nebo terapií:

    1. Záchranná systémová terapie (včetně chemoterapie, TKI pro Ph+ ALL a blinatumomabu) do 1 týdne nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před infuzí studijního léku.

       Poznámka:

       TKI a hydroxyurea musí být vysazeny alespoň 72 hodin před infuzí studijního léku.* 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, methotrexát (standardní dávka), cytarabin (standardní dávka), vinkristin a asparagináza musí být vysazeny alespoň 1 týden před.* Intratékální chemoterapie pro profylaxi CNS musí být vysazena alespoň 1 týden před.* PEG-asparagináza musí být vysazena alespoň 4 týdny před.*

    2. Předchozí anti-CD19 terapie jiná než blinatumomab.
    3. Anamnéza neurologické toxicity stupně 4 (dle CTCAE v5.0) nebo CRS stupně 4 (dle kritérií Lee 2014) během předchozí léčby blinatumomabem.
    4. Předchozí léčba alemtuzumabem do 6 měsíců nebo klofarabinem či kladribinem do 3 měsíců před infuzí studijního léku.
    5. Systémová léčba pro reakci štěpu proti hostiteli (např. inhibitory kalcineurinu, methotrexát, mykofenolát mofetil, sirolimus, thalidomid) nebo imunosupresivní protilátková terapie (např. anti-CD20, anti-TNF, anti-IL-6 nebo anti-IL-6R protilátky) do 4 týdnů před zařazením.
    6. Jakákoli předchozí systémová terapie s inhibičními/stimulačními imunitními checkpoint molekulami (např. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonisty OX40, agonisty 4-1BB). Před zařazením je vyžadováno vymývací období alespoň 3 poločasů od poslední dávky.
    7. Radioterapie: Neradioterapie směrovaná na CNS do 2 týdnů nebo radioterapie směrovaná na CNS do 8 týdnů před infuzí studijního léku.
    8. Kortikosteroidy: Terapeutické dávky kortikosteroidů (definované jako ekvivalent prednizonu >20 mg/den) do 72 hodin před infuzí studijního léku. Fyziologické náhradní dávky a topické nebo inhalační steroidy jsou povoleny.
    9. Předchozí genová terapie.
    10. Předchozí adopivní buněčná terapie.
17. Akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) stupně II až IV dle Glucksbergových kritérií nebo celkového stupně B-D dle indexu závažnosti IBMTR; NEBO akutní nebo chronická GVHD vyžadující systémovou terapii do 4 týdnů před zařazením.
18. Podání živé vakcíny do 4 týdnů před zařazením.
19. Těhotenství nebo kojení.
20. Jakýkoli stav, který dle posouzení vyšetřovatele může ohrozit schopnost subjektu dokončit všechny požadované studijní návštěvy a procedury (včetně sledování) nebo dodržet požadavky studie.