KSV01-Injektion als Therapie für rezidivierende/refraktäre B-Zell-akute lymphatische Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Teilnahme und Erteilung der schriftlichen Einwilligungserklärung durch den Patienten oder dessen gesetzlichen Vertreter.
2. Alter von 18 bis 80 Jahren (einschließlich), jedes Geschlecht.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von ≤1.
4. Lebenserwartung > 3 Monate.

5. Diagnose einer B-Zell-Akuten Lymphoblastischen Leukämie (B-ALL) gemäß der WHO-Klassifikation 2016 mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung, definiert durch das Erfüllen mindestens eines der folgenden Kriterien:

   • Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach Erreichen der ersten Remission mit Standardtherapie.
   • Primär refraktäre Erkrankung: Versagen der Vollständigen Remission (CR) nach zwei oder mehr Zyklen Standardchemotherapie.
   • Rezidivierte Erkrankung nach zwei oder mehr CR-Episoden.
   • Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung nach autologer oder allogener Hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT).
6. Dokumentierte CD19-positive Leukämiezellen im Knochenmark oder peripheren Blut innerhalb von 1 Monat vor dem Screening.
7. Morphologische Erkrankung im Knochenmark (Blasten ≥5%).
8. Für Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver ALL (Ph+ ALL): müssen refraktär oder intolerant gegenüber mindestens zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) sein, einschließlich mindestens eines TKI der zweiten Generation. Patienten mit einer T315I-Mutation sind von einer vorherigen TKI-Salvage-Therapie befreit.
9. Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 100/μL.

10. Ausreichende Organfunktion definiert durch:

    1. Hepatisch: Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN); Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN; Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN (oder ≤ 3 × ULN mit Diagnose eines Gilbert-Syndroms, mit direktem Bilirubin ≤ 1,5 × ULN).
    2. Renal: Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 mL/min.
    3. Pulmonal: Sauerstoffsättigung (SaO2) ≥ 92% bei Raumluft und keine aktive Lungeninfektion.
    4. Kardial: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40% durch Echokardiographie; Fehlen signifikanter Perikardergüsse; keine klinisch signifikanten Elektrokardiogramm (EKG)-Anomalien.
11. Für Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und Zustimmung zur Verwendung wirksamer Kontrazeption für mindestens 1 Jahr nach der Infusion. Männliche Probanden mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen der Verwendung wirksamer Barrierenkontrazeption für mindestens 1 Jahr nach der Infusion zustimmen.
12. Für Probanden mit vorheriger Blinatumomab (CD3-CD19 bispezifischer T-Zell-Engager)-Therapie: CD19-Tumorexpression auf Blasten (aus Knochenmark oder peripherem Blut) muss nach dem letzten Blinatumomab-Zyklus dokumentiert werden. Wenn die CD19-Expression quantifiziert wird, muss der Prozentsatz CD19-positiver Blasten ≥90% betragen.

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose einer Burkitt-Leukämie/Lymphom gemäß WHO 2016 oder Chronischer Myeloischer Leukämie in beschleunigter oder Blastenphase.
2. Anamnese eines anderen Primärmalignoms, das nicht mindestens 2 Jahre in kontinuierlicher Remission war. Ausnahmen von der 2-Jahres-Grenze umfassen: Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter Stadium-I-Solidtumor mit niedrigem Rezidivrisiko, geheiltes Carcinoma in situ der Zervix (biopsiebestätigt) oder squamöse intraepitheliale Läsion im Pap-Abstrich und geheilten lokalisierten Prostatakrebs.
3. Unkontrollierte aktive Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
4. Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion.
5. HIV-Infektion.
6. Positiv für Treponema pallidum (Syphilis).
7. Schwere aktive Autoimmunerkrankung oder Immundefizienz, mit Ausnahme von gut kontrolliertem Typ-I-Diabetes und Schilddrüsenerkrankungen.
8. Anamnese schwerer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen makromolekulare biologische Agenzien (z.B. Antikörper, Zytokine).
9. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
10. Anamnese klinisch signifikanter Zentralnervensystem (ZNS)-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Epilepsie, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Kopfverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom.

11. Zentralnervensystem (ZNS)-Beteiligung:

    • Vorhandensein von ZNS-3-Erkrankung, definiert als nachweisbare Blasten in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) mit ≥5 Leukozyten/mm³, mit oder ohne neurologische Symptome.
    • Vorhandensein von ZNS-2-Erkrankung, definiert als nachweisbare Blasten in der CSF mit <5 Leukozyten/mm³ UND Vorhandensein neurologischer Symptome.

    Hinweis: Probanden mit ZNS-1-Status (keine nachweisbaren leukämischen Blasten in der CSF) und Probanden mit ZNS-2-Status ohne signifikante klinische neurologische Auffälligkeiten sind eligible.

    • Anamnese oder Vorhandensein einer ZNS-Erkrankung, wie Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung, Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom oder Hirnödem.
12. Anamnese begleitender genetischer Syndrome mit Knochenmarkversagen, wie Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom (schwere kongenitale Neutropenie), Shwachman-Diamond-Syndrom.
13. Anamnese einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate: New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, koronare Angioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder andere klinisch signifikante Herzerkrankung.
14. Aktive psychiatrische Erkrankung.
15. Anamnese von Drogenmissbrauch/-abhängigkeit.

16. Verwendung folgender Medikamente oder Therapien:

    1. Salvage-Systemtherapie (einschließlich Chemotherapie, TKIs für Ph+ ALL und Blinatumomab) innerhalb von 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der Studienmedikamenteninfusion.

       Hinweis:

       TKIs und Hydroxyurea müssen mindestens 72 Stunden vor der Studienmedikamenteninfusion abgesetzt werden.* 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Methotrexat (Standarddosis), Cytarabin (Standarddosis), Vincristin und Asparaginase müssen mindestens 1 Woche vorher abgesetzt werden.* Intrathekale Chemotherapie zur ZNS-Prophylaxe muss mindestens 1 Woche vorher abgesetzt werden.* PEG-Asparaginase muss mindestens 4 Wochen vorher abgesetzt werden.*

    2. Vorherige Anti-CD19-Therapie außer Blinatumomab.
    3. Anamnese von Grad-4-neurologischer Toxizität (gemäß CTCAE v5.0) oder Grad-4-CRS (gemäß Lee-2014-Kriterien) während vorheriger Blinatumomab-Behandlung.
    4. Vorherige Behandlung mit Alemtuzumab innerhalb von 6 Monaten oder mit Clofarabin oder Cladribin innerhalb von 3 Monaten vor der Studienmedikamenteninfusion.
    5. Systemische Behandlung für Graft-versus-Host-Erkrankung (z.B. Calcineurin-Inhibitoren, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Sirolimus, Thalidomid) oder immunsuppressive Antikörpertherapie (z.B. Anti-CD20, Anti-TNF, Anti-IL-6 oder Anti-IL-6R-Antikörper) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
    6. Jede vorherige systemische Therapie mit inhibitorischen/stimulatorischen Immuncheckpoint-Molekülen (z.B. Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, OX40-Agonisten, 4-1BB-Agonisten). Eine Auswaschphase von mindestens 3 Halbwertszeiten ab der letzten Dosis ist vor der Einschreibung erforderlich.
    7. Strahlentherapie: Nicht-ZNS-gerichtete Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen oder ZNS-gerichtete Strahlentherapie innerhalb von 8 Wochen vor der Studienmedikamenteninfusion.
    8. Kortikosteroide: Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden (definiert als Prednison-Äquivalent >20 mg/Tag) innerhalb von 72 Stunden vor der Studienmedikamenteninfusion. Physiologische Ersatzdosen sowie topische oder inhalative Steroide sind erlaubt.
    9. Vorherige Gentherapie.
    10. Vorherige adoptive Zelltherapie.
17. Akute Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) Grad II bis IV nach Glucksberg-Kriterien oder Gesamtgrad B-D nach IBMTR-Schwereindex; ODER akute oder chronische GVHD, die systemische Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung erforderte.
18. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
19. Schwangerschaft oder Stillzeit.
20. Jede Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfers die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen könnte, alle erforderlichen Studienvisiten und -verfahren (einschließlich Nachbeobachtung) abzuschließen oder den Studienanforderungen zu entsprechen.