KSV01 Injekció a relabált/refrakter B-sejtes Akut Lymphoblastos Leukémia terápiájában

Bevonási kritériumok:

1. A beteg vagy jogilag felhatalmazott képviselője önkéntes részvétel és írásos informált beleegyezés nyújtása.
2. 18–80 éves kor (beleértve), bármely nem.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményi állapot ≤1.
4. Várható élettartam > 3 hónap.

5. B-sejtes Akut Límfoblasztos Leukémia (B-ALL) diagnózis a 2016-os WHO osztályozás szerint, relabált/refrakter betegséggel, amely legalább egyet teljesít a következő kritériumok közül:

   • Relapszus a szabványos terápiával elért első remissziótól számított 12 hónapon belül.
   • Primér refrakter betegség: teljes remisszió (CR) elérésének elmulasztása két vagy több szabványos kemoterápiás ciklus után.
   • Relabált betegség két vagy több CR esemény után.
   • Relabált vagy refrakter betegség autológ vagy allogén Hematopoetikus őssejt-transzplantáció (HSCT) után.
6. Dokumentált CD19-pozitív leukémiás sejtek a csontvelőben vagy perifériás vérben a szűrés előtti 1 hónapon belül.
7. Morfológiai betegség a csontvelőben (blasztok ≥5%).
8. Philadelphia-kromoszóma-pozitív ALL (Ph+ ALL) esetén: refrakternek vagy intoleránsnak kell lenni legalább két Tirozin-kináz gátló (TKI) irányában, beleértve legalább egy második generációs TKI-t. A T315I mutációval rendelkező betegek mentesek az előző TKI salvage terápiától.
9. Abszolút limfocita szám (ALC) ≥ 100/μL.

10. Megfelelő szervfunkció a következők szerint:

    1. Máj: Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 3 × Felső Normál Határ (ULN); Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3 × ULN; Teljes bilirubin ≤ 2 × ULN (vagy ≤ 3 × ULN Gilbert-szindróma diagnózis esetén, direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN).
    2. Vese: Kreatinin clearance (Cockcroft-Gault formula szerint számolva) ≥ 60 mL/perc.
    3. Tüdő: Oxigén telítettség (SaO2) ≥ 92% szobalevegőn, és nincs aktív tüdőfertőzés.
    4. Szív: Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 40% echokardiográfiával; nincs jelentős pericardialis effúzió; nincs klinikailag jelentős elektrokardiogram (EKG) rendellenesség.
11. Gyermekvállalásra képes nők esetén: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a szűréskor, és megállapodás hatékony fogamzásgátlás használatáról legalább 1 évig az infúzió után. Gyermekvállalásra képes partnerrel rendelkező férfi alanyoknak meg kell állapodniuk hatékony barrier fogamzásgátlás használatáról legalább 1 évig az infúzió után.
12. Előző blinatumomab (CD3-CD19 bispecifikus T-sejt aktiváló) terápiával rendelkező alanyok esetén: CD19 tumor expressziót a blasztokon (csontvelőből vagy perifériás vérből) dokumentálni kell a legutóbbi blinatumomab ciklus után. Ha a CD19 expressziót kvantifikálják, a CD19-pozitív blasztok százalékos arányának ≥90%-nak kell lennie.

Kizárási kritériumok:

1. Burkitt-leukémia/limfóma diagnózis a WHO 2016 szerint, vagy krónikus mieloid leukémia gyorsuló vagy blaszt fázisban.
2. Más primer malignitás anamnézise, amely nem volt folyamatos remisszióban legalább 2 évig. Kivételek a 2 éves határidő alól: nem melanoma bőrrák, gyógyítólag kezelt Stage I szolid tumor alacsony recidíva kockázattal, gyógyult méhnyak carcinoma in situ (biopsziaval megerősített) vagy squamous intraepithelialis lézió Pap-smearen, és gyógyult lokalizált prosztatarák.
3. Nem kontrollált aktív fertőzés a bevonás előtti 4 héten belül.
4. Aktív hepatitis B vagy hepatitis C vírusfertőzés.
5. HIV fertőzés.
6. Treponema pallidum (szifilisz) pozitivitás.
7. Súlyos aktív autoimmun betegség vagy immunhiány, kivéve jól kontrollált 1-es típusú diabetes és pajzsmirigy betegségek.
8. Súlyos allergia vagy hyperszenzitivitás anamnézise makromolekuláris biológiai agensekkel szemben (pl. antitestek, citokinek).
9. Részvétel más intervenciós klinikai vizsgálatban a bevonás előtti 4 héten belül.
10. Klinikailag jelentős központi idegrendszeri (CNS) rendellenességek anamnézise, beleértve de nem kizárólagosan epilepsziát, bénulást, afáziát, agyi érkatasztrófát, súlyos fejsérülést, demenciát, Parkinson-kört, kisagyi betegséget, organikus agyi szindrómát.

11. Központi idegrendszeri (CNS) érintettség:

    • CNS 3 betegség jelenléte, definíció szerint: kimutatható blasztok a cerebrospinális folyadékban (CSF) ≥5 WBC/mm³ mellett, neurológiai tünetekkel vagy anélkül.
    • CNS 2 betegség jelenléte, definíció szerint: kimutatható blasztok a CSF-ben <5 WBC/mm³ mellett ÉS neurológiai tünetek jelenléte.

    Megjegyzés: CNS 1 státuszú (nincs kimutatható leukémiás blaszt a CSF-ben) és CNS 2 státuszú alanyok jelentős klinikai neurológiai rendellenességek nélkül jogosultak.

    • Bármely CNS rendellenesség anamnézise vagy jelenléte, mint rohamrendellenesség, cerebrovascularis ischaemia/verés, demencia, kisagyi betegség, bármely CNS-t érintő autoimmun betegség, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma vagy agyi ödéma.
12. Együttjáró genetikai szindrómák anamnézise, amelyek csontvelő-elteljesedési zavarral járnak, mint Fanconi anaemia, Kostmann-szindróma (súlyos veleszületett neutropenia), Shwachman-Diamond szindróma.
13. Bármely következő cardiovascularis állapot anamnézise az elmúlt 6 hónapban: New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség, szívangiográfia vagy stentelés, myocardialis infarctus, instabil angina pectoris, vagy más klinikailag jelentős szívbetegség.
14. Aktív pszichiátriai betegség.
15. Kábítószer-függőség/abúzus anamnézise.

16. Következő gyógyszerek vagy terápiák használata:

    1. Salvage szisztémás terápia (beleértve kemoterápiát, TKIt Ph+ ALL esetén, és blinatumomabot) 1 héten belül vagy 5 felezési időn belül (attól függően, melyik a rövidebb) a vizsgálati szer infúziója előtt.

       Megjegyzés:

       TKI-k és hidroxiurea legalább 72 órával a vizsgálati szer infúziója előtt szüneteltetendők.* 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, metotrexát (szabványos dózis), citarabin (szabványos dózis), vinkrisztin és aszparagináz legalább 1 héttel a vizsgálati szer infúziója előtt szüneteltetendők.* Intrathekális kemoterápia CNS profilaxisra legalább 1 héttel a vizsgálati szer infúziója előtt szüneteltetendők.* PEG-aszparagináz legalább 4 héttel a vizsgálati szer infúziója előtt szüneteltetendők.*

    2. Előző anti-CD19 terápia blinatumomabon kívül.
    3. Grade 4 neurológiai toxicitás (CTCAE v5.0 szerint) vagy Grade 4 CRS (Lee 2014 kritériumok szerint) anamnézise előző blinatumomab kezelés során.
    4. Előző alemtuzumab kezelés 6 hónapon belül, vagy klofarabin vagy kladribin kezelés 3 hónapon belül a vizsgálati szer infúziója előtt.
    5. Szisztémás kezelés Graff-versus-Host Betegségre (pl. kalcineurin gátlók, metotrexát, miofenolát mofetil, sirolimus, thalidomid) vagy immunszuppresszív antitest terápia (pl. anti-CD20, anti-TNF, anti-IL-6, vagy anti-IL-6R antitestek) a bevonás előtti 4 héten belül.
    6. Bármely előző szisztémás terápia gátló/stimuláló immun checkpoint molekulákkal (pl. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40 agonisták, 4-1BB agonisták). Legalább 3 felezési idő mosási periódus szükséges az utolsó dózistól a bevonásig.
    7. Sugárterápia: Nem CNS irányú sugárterápia 2 héten belül vagy CNS irányú sugárterápia 8 héten belül a vizsgálati szer infúziója előtt.
    8. Kortikoszteroidok: Terápiás dózisú kortikoszteroidok (definíció szerint prednizon ekvivalens >20 mg/nap) 72 órán belül a vizsgálati szer infúziója előtt. Fiziológiás pótló dózisok, valamint topikális vagy inhalációs szteroidok megengedettek.
    9. Előző génoterápia.
    10. Előző adoptív sejt terápia.
17. Akut Graff-versus-Host Betegség (GVHD) II–IV. fokú Glucksberg kritériumok szerint, vagy összesített B–D fokú IBMTR Súlyossági Index szerint; VAGY akut vagy krónikus GVHD, amely szisztémás terápiát igényel a bevonás előtti 4 héten belül.
18. Élő oltóanyag beadása a bevonás előtti 4 héten belül.
19. Terhesség vagy szoptatás.
20. Bármely állapot, amely a vizsgálatvezető ítélete szerint veszélyeztetheti az alany képességét az összes szükséges vizsgálati látogatás és eljárás (beleértve a követést) teljesítésére, vagy a vizsgálati követelmények betartására.