KSV01-injeksjon som terapi for tilbakevendende/refraktær B-celle akutt lymfatisk leukemi

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig deltakelse og skriftlig informert samtykke fra pasienten eller deres lovlige representant.
2. Alder 18 til 80 år (inklusive), uavhengig av kjønn.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤1.
4. Forventet levealder > 3 måneder.

5. Diagnose av B-celle akutt lymfatisk leukemi (B-ALL) i henhold til WHO-klassifiseringen fra 2016, med tilbakefall/refraktær sykdom definert ved å oppfylle minst ett av følgende kriterier:

   • Tilbakefall innen 12 måneder etter å ha oppnådd første remisjon med standard terapi.
   • Primær refraktær sykdom: manglende oppnåelse av komplett remisjon (CR) etter to eller flere sykluser med standard kjemoterapi.
   • Tilbakefallssykdom etter to eller flere forekomster av CR.
   • Tilbakefall eller refraktær sykdom etter autolog eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT).
6. Dokumentert CD19-positive leukemiceller i beinmarg eller perifert blod innen 1 måned før screening.
7. Morfologisk sykdom i beinmargen (blaster ≥5%).
8. For pasienter med Philadelphia-kromosom-positiv ALL (Ph+ ALL): må være refraktær eller intolerant overfor minst to tyrosinkinasehemmere (TKI), inkludert minst en andre-generasjons TKI. Pasienter med T315I-mutasjon er unntatt fra tidligere TKI-redningsterapi.
9. Absolutt lymfocytantall (ALC) ≥ 100/μL.

10. Tilstrekkelig organfunksjon definert som:

    1. Hepatisk: Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN); aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN; totalt bilirubin ≤ 2 × ULN (eller ≤ 3 × ULN med diagnose av Gilberts syndrom, med direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN).
    2. Nyre: Kreatininklarering (beregnet med Cockcroft-Gault-formelen) ≥ 60 mL/min.
    3. Pulmonal: Oksygenmetning (SaO2) ≥ 92% på romluft, og ingen aktiv lungeinfeksjon.
    4. Kardiell: Venstre ventrikkeleksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 40% ved ekkokardiografi; fravær av signifikant perikardieffusjon; ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter.
11. For kvinner i fruktbar alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest ved screening, og avtale om å bruke effektiv prevensjon i minst 1 år etter infusjon. Mannlige forsøkspersoner med partnere i fruktbar alder må samtykke til å bruke effektiv barriereprevensjon i minst 1 år etter infusjon.
12. For forsøkspersoner med tidligere blinatumomab (CD3-CD19 bispesifisk T-celle-engager) terapi: CD19-tumorekspresjon på blaster (fra beinmarg eller perifert blod) må dokumenteres etter siste syklus med blinatumomab. Hvis CD19-ekspresjon kvantifiseres, må prosentandelen av CD19-positive blaster være ≥90%.

Eksklusjonskriterier:

1. Diagnose av Burkitts leukemi/lymfom i henhold til WHO 2016, eller kronisk myelogen leukemi i akselerert eller blastfase.
2. Historie med annen primær malignitet som ikke har vært i kontinuerlig remisjon i minst 2 år. Unntak fra 2-årsgrensen inkluderer: ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet stadium I fast svulst med lav risiko for tilbakefall, helbredet carcinoma in situ i livmorhalsen (biopsibekreftet) eller squamous intraepitelial lesjon på PAP-smear, og helbredet lokal prostatakreft.
3. Ukontrollert aktiv infeksjon innen 4 uker før inkludering.
4. Aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-virusinfeksjon.
5. HIV-infeksjon.
6. Positiv for Treponema pallidum (syfilis).
7. Alvorlig aktiv autoimmun sykdom eller immundefekt, med unntak av godt kontrollert type 1 diabetes og thyreoideforstyrrelser.
8. Historie med alvorlig allergi eller overfølsomhet overfor makromolekylære biologiske agens (f.eks. antistoffer, cytokiner).
9. Deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie innen 4 uker før inkludering.
10. Historie med klinisk signifikant sentralnervesystem (CNS) forstyrrelser, inkludert men ikke begrenset til epilepsi, parese, afasi, slag, alvorlig hodeskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellær sykdom, organisk hjernesyndrom.

11. Sentralnervesystem (CNS) involvering:

    • Tilstedeværelse av CNS 3 sykdom, definert som påviselige blaster i cerebrospinalvæsken (CSF) med ≥5 leukocytter/mm³, med eller uten nevrologiske symptomer.
    • Tilstedeværelse av CNS 2 sykdom, definert som påviselige blaster i CSF med <5 leukocytter/mm³ OG tilstedeværelse av nevrologiske symptomer.

    Merk: Forsøkspersoner med CNS 1-status (ingen påviselige leukemiske blaster i CSF) og forsøkspersoner med CNS 2-status uten signifikante kliniske nevrologiske abnormiteter er kvalifisert.

    • Historie eller tilstedeværelse av enhver CNS-forstyrrelse, som anfallssykdom, cerebrovaskulær iskemi/hemorragi, demens, cerebellær sykdom, enhver autoimmun forstyrrelse som involverer CNS, posterior reversibel encefalopati-syndrom, eller cerebral ødem.
12. Historie med samtidige genetiske syndromer assosiert med beinmargsvikt, som Fanconi-anemi, Kostmanns syndrom (alvorlig medfødt nøytropeni), Shwachman-Diamond-syndrom.
13. Historie med noen av følgende kardiovaskulære tilstander innen de siste 6 månedene: New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertefeil, kardiell angioplasti eller stentering, hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, eller annen klinisk signifikant hjertesykdom.
14. Aktiv psykisk sykdom.
15. Historie med rusmiddelmisbruk/avhengighet.

16. Bruk av følgende medikamenter eller terapier:

    1. Redningssystemisk terapi (inkludert kjemoterapi, TKI for Ph+ ALL, og blinatumomab) innen 1 uke eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) før studielegemiddelinfusjon.

       Merk:

       TKI og hydrokyreå må avsluttes minst 72 timer før studielegemiddelinfusjon.* 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, metotreksat (standard dose), cytarabin (standard dose), vinkristin, og asparaginase må avsluttes minst 1 uke før.* Intratekal kjemoterapi for CNS-profylyakse må avsluttes minst 1 uke før.* PEG-asparaginase må avsluttes minst 4 uker før.*

    2. Tidligere anti-CD19-terapi annet enn blinatumomab.
    3. Historie med grad 4 nevrologisk toksisitet (per CTCAE v5.0) eller grad 4 CRS (per Lee 2014 kriterier) under tidligere blinatumomab-behandling.
    4. Tidligere behandling med alemtuzumab innen 6 måneder, eller med klofarabin eller kladribin innen 3 måneder før studielegemiddelinfusjon.
    5. Systemisk behandling for graft-versus-host-sykdom (f.eks. calcineurinhemmere, metotreksat, mykofenolat mofetil, sirolimus, talidomid) eller immunosuppressiv antistoffterapi (f.eks. anti-CD20, anti-TNF, anti-IL-6, eller anti-IL-6R antistoffer) innen 4 uker før inkludering.
    6. Enhver tidligere systemisk terapi med inhibitoriske/stimulatoriske immun-sjekkpunktsmolekyler (f.eks. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonister, 4-1BB-agonister). En utvaskingsperiode på minst 3 halveringstider fra siste dose kreves før inkludering.
    7. Stråleterapi: Ikke-CNS-retter stråleterapi innen 2 uker eller CNS-retter stråleterapi innen 8 uker før studielegemiddelinfusjon.
    8. Kortikosteroider: Terapeutiske doser av kortikosteroider (definert som prednisonekvivalent >20 mg/dag) innen 72 timer før studielegemiddelinfusjon. Fysiologiske erstatningsdoser, og topiske eller inhalerte steroider er tillatt.
    9. Tidligere genterapi.
    10. Tidligere adoptiv celleterapi.
17. Akutt graft-versus-host-sykdom (GVHD) av grad II til IV per Glucksberg-kriterier, eller total grad B-D per IBMTR Severity Index; ELLER akutt eller kronisk GVHD som krever systemisk terapi innen 4 uker før inkludering.
18. Administrasjon av levende vaksine innen 4 uker før inkludering.
19. Graviditet eller amming.
20. Enhver tilstand som, etter forskerens skjønn, kan kompromittere forsøkspersonens evne til å fullføre alle nødvendige studiebesøk og prosedyrer (inkludert oppfølging), eller overholde studiekravene.