Инъекция KSV01 как терапия рецидивирующей/рефрактерной B-клеточной острой лимфобластной лейкемии

Критерии включения:

1. Добровольное участие и предоставление письменного информированного согласия пациентом или его законным представителем.
2. Возраст от 18 до 80 лет (включительно), любой пол.
3. Статус работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1.
4. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.

5. Диагноз В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (В-ОЛЛ) согласно классификации ВОЗ 2016 года, с рецидивирующим/рефрактерным заболеванием, определяемым соответствием хотя бы одному из следующих критериев:

   • Рецидив в течение 12 месяцев после достижения первой ремиссии стандартной терапией.
   • Первичное рефрактерное заболевание: отсутствие достижения полной ремиссии (ПР) после двух или более циклов стандартной химиотерапии.
   • Рецидивирующее заболевание после двух или более случаев ПР.
   • Рецидивирующее или рефрактерное заболевание после аутологичной или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
6. Документированные CD19-положительные лейкозные клетки в костном мозге или периферической крови в течение 1 месяца до скрининга.
7. Морфологическое заболевание в костном мозге (бласты ≥5%).
8. Для пациентов с Филадельфия-положительным ОЛЛ (Ph+ ОЛЛ): должны быть рефрактерны или непереносимы к как минимум двум ингибиторам тирозинкиназы (ИТК), включая как минимум один ИТК второго поколения. Пациенты с мутацией T315I освобождаются от предшествующей салважной терапии ИТК.
9. Абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) ≥ 100/мкл.

10. Адекватная функция органов, определяемая как:

    1. Печеночная: аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × верхней границы нормы (ВГН); аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН; общий билирубин ≤ 2 × ВГН (или ≤ 3 × ВГН при диагнозе синдрома Жильбера, с прямым билирубином ≤ 1,5 × ВГН).
    2. Почечная: клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин.
    3. Легочная: сатурация кислорода (SaO2) ≥ 92% на комнатном воздухе и отсутствие активной легочной инфекции.
    4. Сердечная: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 40% по данным эхокардиографии; отсутствие значительного перикардиального выпота; отсутствие клинически значимых нарушений на электрокардиограмме (ЭКГ).
11. Для женщин детородного возраста: отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке при скрининге и согласие на использование эффективной контрацепции в течение как минимум 1 года после инфузии. Мужчины-субъекты с партнершами детородного возраста должны согласиться на использование эффективной барьерной контрацепции в течение как минимум 1 года после инфузии.
12. Для субъектов с предшествующей терапией блинатумомабом (биспецифический CD3-CD19 T-клеточный энджейер): экспрессия CD19 на опухолевых бластах (из костного мозга или периферической крови) должна быть документирована после последнего цикла блинатумомаба. Если экспрессия CD19 количественно определена, процент CD19-положительных бластов должен быть ≥90%.

Критерии исключения:

1. Диагноз лейкемии/лимфомы Беркитта согласно ВОЗ 2016 или хронического миелоидного лейкоза в фазе акселерации или бластного криза.
2. Анамнез другого первичного злокачественного новообразования, не находившегося в непрерывной ремиссии как минимум 2 года. Исключения из 2-летнего ограничения включают: немеланомный рак кожи, излеченную солидную опухоль I стадии с низким риском рецидива, излеченный рак in situ шейки матки (подтвержденный биопсией) или плоскоклеточное интраэпителиальное поражение по Папаниколау, и излеченный локализованный рак предстательной железы.
3. Неконтролируемая активная инфекция в течение 4 недель до включения.
4. Активная инфекция вирусом гепатита B или гепатита C.
5. ВИЧ-инфекция.
6. Положительный результат на Treponema pallidum (сифилис).
7. Тяжелое активное аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, за исключением хорошо контролируемого сахарного диабета 1 типа и заболеваний щитовидной железы.
8. Анамнез тяжелой аллергии или гиперчувствительности к макромолекулярным биологическим агентам (например, антителам, цитокинам).
9. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании в течение 4 недель до включения.
10. Анамнез клинически значимых заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), включая, но не ограничиваясь: эпилепсию, парез, афазию, инсульт, тяжелую черепно-мозговую травму, деменцию, болезнь Паркинсона, заболевания мозжечка, органический мозговой синдром.

11. Поражение центральной нервной системы (ЦНС):

    • Наличие заболевания ЦНС 3 степени, определяемого как обнаруживаемые бласты в спинномозговой жидкости (СМЖ) с ≥5 лейкоцитами/мм³, с наличием или без неврологических симптомов.
    • Наличие заболевания ЦНС 2 степени, определяемого как обнаруживаемые бласты в СМЖ с <5 лейкоцитами/мм³ И наличие неврологических симптомов.

    Примечание: субъекты со статусом ЦНС 1 (отсутствие обнаруживаемых лейкемических бластов в СМЖ) и субъекты со статусом ЦНС 2 без значительных клинических неврологических нарушений имеют право на участие.

    • Анамнез или наличие любого заболевания ЦНС, такого как судорожное расстройство, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка, любое аутоиммунное заболевание с вовлечением ЦНС, синдром задней обратимой энцефалопатии или отек мозга.
12. Анамнез сопутствующих генетических синдромов, ассоциированных с костномозговой недостаточностью, таких как анемия Фанкони, синдром Костманна (тяжелая врожденная нейтропения), синдром Швахмана-Даймонда.
13. Анамнез любого из следующих сердечно-сосудистых состояний в течение последних 6 месяцев: сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), коронарная ангиопластика или стентирование, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или другое клинически значимое заболевание сердца.
14. Активное психическое заболевание.
15. Анамнез злоупотребления наркотиками/наркомании.

16. Использование следующих препаратов или терапий:

    1. Салважная системная терапия (включая химиотерапию, ИТК для Ph+ ОЛЛ и блинатумомаб) в течение 1 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до инфузии исследуемого препарата.

       Примечание:

       ИТК и гидроксимочевина должны быть отменены как минимум за 72 часа до инфузии исследуемого препарата.* 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, метотрексат (стандартная доза), цитарабин (стандартная доза), винкристин и аспарагиназа должны быть отменены как минимум за 1 неделю до.* Интратекальная химиотерапия для профилактики ЦНС должна быть отменена как минимум за 1 неделю до.* ПЭГ-аспарагиназа должна быть отменена как минимум за 4 недели до.*

    2. Предшествующая терапия анти-CD19, кроме блинатумомаба.
    3. Анамнез неврологической токсичности 4 степени (по CTCAE v5.0) или ЦРС 4 степени (по критериям Lee 2014) во время предшествующего лечения блинатумомабом.
    4. Предшествующее лечение алемтузумабом в течение 6 месяцев или клофарабином или кладрибином в течение 3 месяцев до инфузии исследуемого препарата.
    5. Системное лечение реакции «трансплантат против хозяина» (например, ингибиторы кальциневрина, метотрексат, микофенолата мофетил, сиролимус, талидомид) или иммуносупрессивная антительная терапия (например, анти-CD20, анти-ФНО, анти-ИЛ-6 или анти-ИЛ-6Р антитела) в течение 4 недель до включения.
    6. Любая предшествующая системная терапия с ингибиторными/стимулирующими иммунными контрольными точками (например, ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, агонисты OX40, агонисты 4-1BB). Требуется период вымывания как минимум 3 периода полувыведения от последней дозы до включения.
    7. Лучевая терапия: не направленная на ЦНС лучевая терапия в течение 2 недель или направленная на ЦНС лучевая терапия в течение 8 недель до инфузии исследуемого препарата.
    8. Кортикостероиды: терапевтические дозы кортикостероидов (определяемые как эквивалент преднизона >20 мг/день) в течение 72 часов до инфузии исследуемого препарата. Физиологические заместительные дозы, а также топические или ингаляционные стероиды разрешены.
    9. Предшествующая генная терапия.
    10. Предшествующая адоптивная клеточная терапия.
17. Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) II–IV степени по критериям Глюксберга или общая степень B–D по индексу тяжести IBMTR; ИЛИ острая или хроническая РТПХ, требующая системной терапии в течение 4 недель до включения.
18. Введение живой вакцины в течение 4 недель до включения.
19. Беременность или лактация.
20. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может нарушить способность субъекта пройти все необходимые визиты и процедуры исследования (включая наблюдение) или соответствовать требованиям исследования.