Injection KSV01 comme thérapie pour la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B en rechute/réfractaire

Critères d'inclusion :

1. Participation volontaire et fourniture d'un consentement éclairé écrit par le patient ou son représentant légalement autorisé.
2. Âgé de 18 à 80 ans (inclus), tout sexe.
3. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Espérance de vie > 3 mois.

5. Diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (LAL-B) selon la classification OMS 2016, avec une maladie rechutée/réfractaire définie par la satisfaction d'au moins un des critères suivants :

   • Rechute dans les 12 mois suivant l'obtention d'une première rémission avec un traitement standard.
   • Maladie réfractaire primaire : échec à atteindre une rémission complète (RC) après deux cycles ou plus de chimiothérapie standard.
   • Maladie rechutée après deux épisodes ou plus de RC.
   • Maladie rechutée ou réfractaire après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologue ou allogénique.
6. Cellules leucémiques CD19-positives documentées dans la moelle osseuse ou le sang périphérique dans le mois précédant le dépistage.
7. Maladie morphologique dans la moelle osseuse (blastes ≥ 5 %).
8. Pour les patients atteints de LAL philadelphie-positive (LAL Ph+) : doivent être réfractaires ou intolérants à au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), incluant au moins un ITK de deuxième génération. Les patients avec une mutation T315I sont exemptés d'un traitement de sauvetage par ITK antérieur.
9. Numération lymphocytaire absolue (NLA) ≥ 100/μL.

10. Fonction organique adéquate définie par :

    1. Hépatique : Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN) ; Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN ; Bilirubine totale ≤ 2 × LSN (ou ≤ 3 × LSN avec un diagnostic de syndrome de Gilbert, avec bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN).
    2. Rénale : Clairance de la créatinine (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.
    3. Pulmonaire : Saturation en oxygène (SaO2) ≥ 92 % à l'air ambiant, et aucune infection pulmonaire active.
    4. Cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 40 % par échocardiographie ; absence d'épanchement péricardique significatif ; aucune anomalie électrocardiographique (ECG) cliniquement significative.
11. Pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif au dépistage, et accord d'utiliser une contraception efficace pendant au moins 1 an après la perfusion. Les sujets masculins avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception barrière efficace pendant au moins 1 an après la perfusion.
12. Pour les sujets ayant reçu un traitement antérieur par blinatumomab (activateur de cellules T bispécifique CD3-CD19) : l'expression tumorale de CD19 sur les blastes (de la moelle osseuse ou du sang périphérique) doit être documentée après le cycle le plus récent de blinatumomab. Si l'expression de CD19 est quantifiée, le pourcentage de blastes CD19-positifs doit être ≥ 90 %.

Critères d'exclusion :

1. Diagnostic de leucémie/lymphome de Burkitt selon l'OMS 2016, ou leucémie myéloïde chronique en phase accélérée ou blastique.
2. Antécédent d'une autre tumeur maligne primaire qui n'a pas été en rémission continue pendant au moins 2 ans. Les exceptions à la limite de 2 ans incluent : le cancer de la peau non mélanome, la tumeur solide de stade I traitée curativement avec un faible risque de récidive, le carcinome in situ du col utérin guéri (confirmé par biopsie) ou la lésion intraépithéliale squameuse sur frottis de Pap, et le cancer de la prostate localisé guéri.
3. Infection active non contrôlée dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
4. Infection active par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
5. Infection par le VIH.
6. Positif pour Treponema pallidum (syphilis).
7. Maladie auto-immune active sévère ou immunodéficience, à l'exception du diabète de type I et des troubles thyroïdiens bien contrôlés.
8. Antécédent d'allergie sévère ou d'hypersensibilité aux agents biologiques macromoléculaires (par exemple, anticorps, cytokines).
9. Participation à un autre essai clinique interventionnel dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
10. Antécédent de troubles cliniquement significatifs du système nerveux central (SNC), incluant mais sans s'y limiter : épilepsie, parésie, aphasie, accident vasculaire cérébral, traumatisme crânien sévère, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, syndrome organique cérébral.

11. Atteinte du système nerveux central (SNC) :

    • Présence de maladie SNC 3, définie comme des blastes détectables dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) avec ≥ 5 leucocytes/mm³, avec ou sans symptômes neurologiques.
    • Présence de maladie SNC 2, définie comme des blastes détectables dans le LCR avec < 5 leucocytes/mm³ ET la présence de symptômes neurologiques.

    Remarque : Les sujets avec un statut SNC 1 (aucun blaste leucémique détectable dans le LCR) et les sujets avec un statut SNC 2 sans anomalies neurologiques cliniques significatives sont éligibles.

    • Antécédent ou présence de tout trouble du SNC, tel qu'un trouble épileptique, une ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, une démence, une maladie cérébelleuse, tout trouble auto-immun impliquant le SNC, un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, ou un œdème cérébral.
12. Antécédent de syndromes génétiques concomitants associés à une insuffisance médullaire, tels que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Kostmann (neutropénie congénitale sévère), le syndrome de Shwachman-Diamond.
13. Antécédent de l'une des conditions cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois : insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angioplastie ou stent cardiaque, infarctus du myocarde, angine instable, ou autre maladie cardiaque cliniquement significative.
14. Maladie psychiatrique active.
15. Antécédent d'abus/d'addiction aux drogues.

16. Utilisation des médicaments ou thérapies suivantes :

    1. Traitement systémique de sauvetage (incluant la chimiothérapie, les ITK pour la LAL Ph+, et le blinatumomab) dans la semaine ou 5 demi-vies (la plus courte étant retenue) précédant la perfusion du médicament de l'étude.

       Remarque :

       Les ITK et l'hydroxyurée doivent être arrêtés au moins 72 heures avant la perfusion du médicament de l'étude.* La 6-mercaptopurine, la 6-thioguanine, le méthotrexate (dose standard), la cytarabine (dose standard), la vincristine et l'asparaginase doivent être arrêtés au moins 1 semaine avant.* La chimiothérapie intrathécale pour la prophylaxie du SNC doit être arrêtée au moins 1 semaine avant.* La PEG-asparaginase doit être arrêtée au moins 4 semaines avant.*

    2. Traitement anti-CD19 antérieur autre que le blinatumomab.
    3. Antécédent de toxicité neurologique de grade 4 (selon CTCAE v5.0) ou de syndrome de libération de cytokines (SLC) de grade 4 (selon les critères de Lee 2014) lors d'un traitement antérieur par blinatumomab.
    4. Traitement antérieur par alentuzumab dans les 6 mois, ou par clofarabine ou cladribine dans les 3 mois précédant la perfusion du médicament de l'étude.
    5. Traitement systémique pour la maladie du greffon contre l'hôte (par exemple, inhibiteurs de la calcineurine, méthotrexate, mycophénolate mofétil, sirolimus, thalidomide) ou thérapie par anticorps immunosuppresseurs (par exemple, anti-CD20, anti-TNF, anti-IL-6, ou anti-IL-6R) dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
    6. Tout traitement systémique antérieur avec des molécules de point de contrôle immunitaire inhibitrices/stimulatrices (par exemple, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonistes OX40, agonistes 4-1BB). Une période de wash-out d'au moins 3 demi-vies après la dernière dose est requise avant l'inclusion.
    7. Radiothérapie : Radiothérapie non dirigée vers le SNC dans les 2 semaines ou radiothérapie dirigée vers le SNC dans les 8 semaines précédant la perfusion du médicament de l'étude.
    8. Corticostéroïdes : Doses thérapeutiques de corticostéroïdes (définies comme équivalent prednisone > 20 mg/jour) dans les 72 heures précédant la perfusion du médicament de l'étude. Les doses de remplacement physiologique, et les stéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés.
    9. Thérapie génique antérieure.
    10. Thérapie cellulaire adoptive antérieure.
17. Maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) de grade II à IV selon les critères de Glucksberg, ou grade global B-D selon l'indice de sévérité IBMTR ; OU GVHD aiguë ou chronique nécessitant un traitement systémique dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
18. Administration d'un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
19. Grossesse ou allaitement.
20. Toute condition qui, selon l'appréciation de l'investigateur, peut compromettre la capacité du sujet à réaliser toutes les visites et procédures d'étude requises (incluant le suivi), ou à se conformer aux exigences de l'étude.