KSV01-injektion som terapi for tilbagevendende/refraktær B-celle akut lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Frivillig deltagelse og afgivelse af skriftlig informeret samtykke af patienten eller deres lovligt autoriserede repræsentant.
2. Alder 18 til 80 år (inklusive), ethvert køn.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på ≤1.
4. Forventet levetid > 3 måneder.

5. Diagnose af B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL) i henhold til WHO-klassifikationen fra 2016, med recidiv/refraktær sygdom defineret ved at opfylde mindst et af følgende kriterier:

   • Recidiv inden for 12 måneder efter opnåelse af første remission med standardterapi.
   • Primær refraktær sygdom: manglende opnåelse af komplet remission (CR) efter to eller flere cyklusser af standardkemoterapi.
   • Recidiverende sygdom efter to eller flere forekomster af CR.
   • Recidiv eller refraktær sygdom efter autolog eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT).
6. Dokumenterede CD19-positive leukæmiceller i knoglemarv eller perifert blod inden for 1 måned før screening.
7. Morfologisk sygdom i knoglemarven (blaster ≥5%).
8. For patienter med Philadelphia-kromosom-positiv ALL (Ph+ ALL): skal være refraktær eller intolerante over for mindst to tyrosinkinasehæmmere (TKIs), inklusive mindst en anden generations TKI. Patienter med en T315I-mutation er fritaget for tidligere TKI-redningsterapi.
9. Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 100/μL.

10. Tilstrækkelig organfunktion defineret som:

    1. Hepatisk: Alanin aminotransferase (ALT) ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN); Aspartat aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN; Total bilirubin ≤ 2 × ULN (eller ≤ 3 × ULN med diagnose af Gilberts syndrom, med direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN).
    2. Renal: Kreatinin clearance (beregnet ved Cockcroft-Gault formel) ≥ 60 mL/min.
    3. Pulmonal: Iltmætning (SaO2) ≥ 92% på stueværelsesluft, og ingen aktiv lungebetændelse.
    4. Kardial: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40% ved ekkokardiografi; fravær af signifikant perikardie udgydelse; ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter.
11. For kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serum graviditetstest ved screening, og enighed om at anvende effektiv prævention i mindst 1 år efter infusion. Mandlige forsøgspersoner med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at anvende effektiv barriereprævention i mindst 1 år efter infusion.
12. For forsøgspersoner med tidligere blinatumomab (CD3-CD19 bispecifik T-celle engager) terapi: CD19 tumorudtryk på blaster (fra knoglemarv eller perifert blod) skal være dokumenteret efter den seneste cyklus af blinatumomab. Hvis CD19-udtryk kvantificeres, skal procentdelen af CD19-positive blaster være ≥90%.

Eksklusionskriterier:

1. Diagnose af Burkitts leukæmi/lymfom i henhold til WHO 2016, eller kronisk myeloid leukæmi i accelereret eller blastfase.
2. Historie med en anden primær malignitet, der ikke har været i kontinuerlig remission i mindst 2 år. Undtagelser til 2-års grænsen inkluderer: ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet stadium I solid tumor med lav risiko for recidiv, helbredt carcinoma in situ i cervix (biopsi-bekræftet) eller squamous intraepitelial læsion på papsmear, og helbredt lokaliseret prostatakræft.
3. Ukontrolleret aktiv infektion inden for 4 uger før inddeling.
4. Aktiv hepatitis B eller hepatitis C virusinfektion.
5. HIV-infektion.
6. Positiv for Treponema pallidum (syfilis).
7. Svær aktiv autoimmun sygdom eller immundefekt, med undtagelse af velkontrolleret type 1 diabetes og thyroideasygdomme.
8. Historie med svær allergi eller overfølsomhed over for makromolekylære biologiske agenser (f.eks. antistoffer, cytokiner).
9. Deltagelse i et andet interventionsbaseret klinisk forsøg inden for 4 uger før inddeling.
10. Historie med klinisk signifikant central nervesystem (CNS) lidelser, herunder men ikke begrænset til epilepsi, parese, afasi, slagtilfælde, svær hovedskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom, organisk hjernesyndrom.

11. Central nervesystem (CNS) involvering:

    • Tilstedeværelse af CNS 3 sygdom, defineret som påviselige blaster i cerebrospinalvæsken (CSF) med ≥5 leukocytter/mm³, med eller uden neurologiske symptomer.
    • Tilstedeværelse af CNS 2 sygdom, defineret som påviselige blaster i CSF med <5 leukocytter/mm³ OG tilstedeværelse af neurologiske symptomer.

    Bemærk: Forsøgspersoner med CNS 1 status (ingen påviselige leukæmiske blaster i CSF) og forsøgspersoner med CNS 2 status uden signifikante kliniske neurologiske abnormiteter er berettigede.

    • Historie eller tilstedeværelse af enhver CNS-lidelse, såsom krampelidelse, cerebrovaskulær iskæmi/hæmorrhagi, demens, cerebellær sygdom, enhver autoimmun lidelse involverende CNS, posterior reversibel encefalopati syndrom, eller cerebral ødem.
12. Historie med samtidige genetiske syndromer associeret med knoglemarvssvigt, såsom Fanconi anæmi, Kostmann syndrom (svær medfødt neutropeni), Shwachman-Diamond syndrom.
13. Historie med en af følgende kardiovaskulære tilstande inden for de sidste 6 måneder: New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, kardial angioplasti eller stentning, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, eller anden klinisk signifikant hjerte sygdom.
14. Aktiv psykisk sygdom.
15. Historie med stofmisbrug/afhængighed.

16. Brug af følgende lægemidler eller terapier:

    1. Redningssystemisk terapi (inklusive kemoterapi, TKIs for Ph+ ALL, og blinatumomab) inden for 1 uge eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er kortest) før studielægemiddel infusion.

       Bemærk:

       TKIs og hydroxyurea skal ophøres mindst 72 timer før studielægemiddel infusion.* 6-mercaptopurin, 6-thioguanin, methotrexat (standarddosis), cytarabin (standarddosis), vincristin, og asparaginase skal ophøres mindst 1 uge før.* Intratekal kemoterapi til CNS-profilakse skal ophøres mindst 1 uge før.* PEG-asparaginase skal ophøres mindst 4 uger før.*

    2. Tidligere anti-CD19 terapi andet end blinatumomab.
    3. Historie med grad 4 neurologisk toksicitet (pr. CTCAE v5.0) eller grad 4 CRS (pr. Lee 2014 kriterier) under tidligere blinatumomab behandling.
    4. Tidligere behandling med alemtuzumab inden for 6 måneder, eller med clofarabin eller cladribin inden for 3 måneder før studielægemiddel infusion.
    5. Systemisk behandling for graft-versus-host sygdom (f.eks. calcineurinhæmmere, methotrexat, mycophenolat mofetil, sirolimus, thalidomid) eller immunsuppressiv antistof terapi (f.eks. anti-CD20, anti-TNF, anti-IL-6, eller anti-IL-6R antistoffer) inden for 4 uger før inddeling.
    6. Enhver tidligere systemisk terapi med hæmmende/stimulerende immun checkpoint molekyler (f.eks. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40 agonister, 4-1BB agonister). En udvaskningsperiode på mindst 3 halveringstider fra sidste dosis er påkrævet før inddeling.
    7. Stråleterapi: Ikke-CNS-retter stråleterapi inden for 2 uger eller CNS-retter stråleterapi inden for 8 uger før studielægemiddel infusion.
    8. Kortikosteroider: Terapeutiske doser af kortikosteroider (defineret som prednison ækvivalent >20 mg/dag) inden for 72 timer før studielægemiddel infusion. Fysiologiske erstatningsdoser, og topiske eller inhalerede steroider er tilladt.
    9. Tidligere genterapi.
    10. Tidligere adoptiv celleterapi.
17. Akut graft-versus-host sygdom (GVHD) af grad II til IV pr. Glucksberg kriterier, eller overall grad B-D pr. IBMTR Severity Index; ELLER akut eller kronisk GVHD krævende systemisk terapi inden for 4 uger før inddeling.
18. Administration af en levende vaccine inden for 4 uger før inddeling.
19. Graviditet eller amning.
20. Enhver tilstand, som efter forsøgslederens skøn, kan kompromittere forsøgspersonens evne til at gennemføre alle påkrævede studiebesøg og procedurer (inklusive opfølgning), eller overholde studie kravene.