KSV01-injektio relapsin tai refraktaarisen B-soluvälitteisen akuutin lymfaattisen leukemian hoidossa

Osallistumiskriteerit:

1. Potilaan tai hänen laillisen edustajansa vapaaehtoinen osallistuminen ja kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen.
2. Ikä 18–80 vuotta (mukaan lukien), mikä tahansa sukupuoli.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka ≤1.
4. Elinajanodote > 3 kuukautta.

5. B-soluvälinen akuutti lymfoblastinen leukemia (B-ALL) -diagnoosi WHO:n vuoden 2016 luokituksen mukaan, jossa on uusiutunut/refraktoirea sairaus, joka määritellään täyttämällä vähintään yksi seuraavista kriteereistä:

   • Uusiutuminen 12 kuukauden kuluessa ensimmäisen remission saavuttamisesta standardihoidolla.
   • Primaari refraktoirea sairaus: täydellisen remission (CR) saavuttamatta jääminen kahden tai useamman standardikemoterapiasyklin jälkeen.
   • Uusiutunut sairaus kahden tai useamman CR-tapauksen jälkeen.
   • Uusiutunut tai refraktoirea sairaus autologisen tai allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeen.
6. Dokumentoitu CD19-positiiviset leukemiasolut luuytimessä tai veressä 1 kuukauden kuluessa seulonnasta.
7. Morfologinen sairaus luuytimessä (blasteja ≥5 %).
8. Potilaille, joilla on Philadelphia-kromosomipositiivinen ALL (Ph+ ALL): on oltava refraktoireita tai sietämättömiä vähintään kahdelle tyrosiinikinaasin estäjälle (TKI), mukaan lukien vähintään yksi toisen sukupolven TKI. Potilaat, joilla on T315I-mutaatio, ovat vapautettuja aiemmasta TKI-pelastushoidosta.
9. Absoluuttinen lymfosyyttimäärä (ALC) ≥ 100/µL.

10. Riittävä elintoiminto määriteltynä:

    1. Maksa: Alaniamiinitransferaasi (ALT) ≤ 3 × yläraja (ULN); aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤ 3 × ULN; kokonaisbilirubiini ≤ 2 × ULN (tai ≤ 3 × ULN Gilbertin oireyhtymän diagnoosilla, suorabilirubiinin ollessa ≤ 1,5 × ULN).
    2. Munuaiset: Kreatiniinipuhdistus (laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla) ≥ 60 ml/min.
    3. Keuhkot: Happisaturaatio (SaO2) ≥ 92 % huoneilman olosuhteissa, eikä aktiivista keuhkotulehdusta.
    4. Sydän: Vasemman kammion poistumaosuus (LVEF) ≥ 40 % ekokardiografialla; merkittävää perikardiaalisetta nestekertymää ei saa olla; ei kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia.
11. Lapsentekoiässä oleville naisille: negatiivinen virtsa- tai seerumin raskaustesti seulonnassa ja sitoutuminen tehokkaan ehkäisyyn käyttöön vähintään 1 vuoden ajan infuusion jälkeen. Lapsentekoiässä olevia kumppaneita olevien miesten on suostuttava käyttämään tehokasta estoehkäisyä vähintään 1 vuoden ajan infuusion jälkeen.
12. Potilaille, joilla on aiempaa blinatumomabi (CD3-CD19 kaksispesifinen T-soluaktivointimolekyyli) -hoitoa: CD19-kasvainekspressio blasteissa (luuytimestä tai verestä) on dokumentoitava viimeisimmän blinatumomabisyklin jälkeen. Jos CD19-ekspressio on kvantifioitu, CD19-positiivisten blastejen prosenttiosuuden on oltava ≥90 %.

Poissulkemiskriteerit:

1. Burkittin leukemia/lymfooman tai kroonisen myelooisen leukemian kiihtyneen tai blastivaiheen diagnoosi WHO:n 2016 luokituksen mukaan.
2. Toisen primaarisen pahanlaatuisen kasvaimen historia, joka ei ole ollut jatkuvassa remissiossa vähintään 2 vuotta. 2 vuoden rajan poikkeuksiin kuuluvat: ei-melanooma ihosyöpä, parantavasti hoidettu matalan uusiutumisriskin vaiheen I kiinteä kasvain, parantunut kohdunkaulan in situ -karsinooma (biopsiavarmennettu) tai levyepiteelissä oleva muutos Papa-testissä sekä parantunut paikallinen eturauhassyöpä.
3. Hallitsematon aktiivinen infektio 4 viikon kuluessa rekrytoinnista.
4. Aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -virusinfektio.
5. HIV-infektio.
6. Positiivinen Treponema pallidumille (syfilis).
7. Vaikea aktiivinen autoimmuunisairaus tai immunovajaus, lukuun ottamatta hyvin hallittua tyypin 1 diabetesta ja kilpirauhassairauksia.
8. Anamneesissä vaikea allergia tai yliherkkyys makromolekyylisille biologisille aineille (esim. vasta-aineet, sytokiinit).
9. Osallistuminen toiseen interventionaaliseen kliiniseen tutkimukseen 4 viikon kuluessa rekrytoinnista.
10. Anamneesissä kliinisesti merkittäviä keskushermoston (CNS) sairauksia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen epilepsia, paretit, afasia, aivohalvaus, vaikea aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti, aivopohjansairaus, orgaaninen aivo-oireyhtymä.

11. Keskushermoston (CNS) osallistuminen:

    • CNS 3 -sairauden läsnäolo, määriteltynä havaittavissa olevina blasteina selkäydinnesteessä (CSF) ≥5 valkosolua/mm³, neurologisista oireista riippumatta.
    • CNS 2 -sairauden läsnäolo, määriteltynä havaittavissa olevina blasteina CSF:ssä <5 valkosolua/mm³ JA neurologisten oireiden läsnäolo.

    Huomio: Kohteet, joilla on CNS 1 -tila (ei havaittavia leukemiablasteja CSF:ssä) ja kohteet, joilla on CNS 2 -tila ilman merkittäviä kliinisiä neurologisia poikkeavuuksia, ovat kelvollisia.

    • Anamneesissä tai läsnä oleva mikä tahansa CNS-sairaus, kuten kouristussairaus, aivoverenkierron häiriö/verenvuoto, dementia, aivopohjansairaus, mikä tahansa autoimmuunisairaus, joka vaikuttaa CNS:ään, posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä tai aivoödeema.
12. Anamneesissä luuytimen vajaatoimintaan liittyviä perinnöllisiä oireyhtymiä, kuten Fanconin anemia, Kostmannin oireyhtymä (vaikea synnynnäinen neutropenia), Shwachman-Diamondin oireyhtymä.
13. Anamneesissä jokin seuraavista sydän- ja verisuonitapahtumista viimeisen 6 kuukauden aikana: New Yorkin sydänyhdistyksen (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, sydänvaltimon pallolaajennus tai stentin asennus, sydäninfarkti, epästabiili rintakipu tai muu kliinisesti merkittävä sydäntauti.
14. Aktiivinen mielisairaus.
15. Anamneesissä huumeiden väärinkäyttö/riippuvuus.

16. Seuraavien lääkkeiden tai hoitojen käyttö:

    1. Pelastusjärjestelmähoidot (mukaan lukien kemoterapia, TKI:t Ph+ ALL:lle ja blinatumomabi) 1 viikon tai 5 puoliintumisajan (kumpi on lyhyempi) kuluessa tutkimuslääkkeen infuusiosta.

       Huomio:

       TKI:t ja hydroksikarbamidi on lopetettava vähintään 72 tuntia ennen tutkimuslääkkeen infuusiota.* 6-merkaptopuriini, 6-tioguaniiini, metotreksaatti (vaki annos), sytarabiini (vaki annos), vinkristiini ja asparaginaasi on lopetettava vähintään 1 viikko ennen.* Intratekaalinen kemoterapia CNS-profilaksiaan on lopetettava vähintään 1 viikko ennen.* PEG-asparaginaasi on lopetettava vähintään 4 viikkoa ennen.*

    2. Aiempi anti-CD19-hoito muuta kuin blinatumomabi.
    3. Anamneesissä luokan 4 neurologista toksisuutta (CTCAE v5.0 mukaan) tai luokan 4 CRS:ää (Lee 2014 kriteerien mukaan) aiemman blinatumomabihoidon aikana.
    4. Aiempi alemtusumabi-hoito 6 kuukauden kuluessa tai klofarabiini- tai kladribiini-hoito 3 kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen infuusiosta.
    5. Siirretyn solujen vastustautumissairauden (GVHD) systeeminen hoito (esim. kalsineuriinin estäjät, metotreksaatti, mykofenolaattimofetiili, sirolimuusi, talidomidi) tai immunosupressiivinen vasta-ainehoito (esim. anti-CD20, anti-TNF, anti-IL-6 tai anti-IL-6R -vasta-aineet) 4 viikon kuluessa rekrytoinnista.
    6. Mikä tahansa aiempi systeeminen hoito inhiboivilla/stimuloivilla immuunipistokemolekyyleillä (esim. ipilimumabi, nivolumabi, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonistit, 4-1BB-agonistit). Vähintään 3 puoliintumisajan huuhtelu jakson viimeisestä annoksesta on suoritettava ennen rekrytointia.
    7. Sädehoito: Ei-CNS-kohdennettu sädehoito 2 viikon kuluessa tai CNS-kohdennettu sädehoito 8 viikon kuluessa tutkimuslääkkeen infuusiosta.
    8. Kortikostereoidit: Terapeuttiset kortikosteroidiannokset (määriteltynä prednisonia ekvivalenttina >20 mg/päivä) 72 tunnin kuluessa tutkimuslääkkeen infuusiosta. Fysiologiset korvausannokset sekä paikalliset tai inhalaatiosteroidit ovat sallittuja.
    9. Aiempi geeniterapia.
    10. Aiempi adoptoiva soluterapia.
17. Akutti GVHD luokkaa II–IV Glucksbergin kriteerien mukaan tai kokonaisarvosana B–D IBMTR:n vakavuusindeksin mukaan; TAI akuutti tai krooninen GVHD, joka vaatii systeemistä hoitoa 4 viikon kuluessa rekrytoinnista.
18. Elävän rokotteen antaminen 4 viikon kuluessa rekrytoinnista.
19. Raskaus tai imetys.
20. Mikä tahansa tila, joka tutkijan harkinnan mukaan voi vaarantaa kohteen kyvyn suorittaa kaikki vaaditut tutkimuskäynnit ja toimenpiteet (mukaan lukien seuranta) tai noudattaa tutkimusvaatimuksia.