KSV01-injectie als therapie voor recidiverende/refractaire B-cel acute lymfatische leukemie

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillige deelname en verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming door de patiënt of hun wettelijk vertegenwoordiger.
2. Leeftijd 18 tot 80 jaar (inclusief), elk geslacht.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤1.
4. Levensverwachting > 3 maanden.

5. Diagnose van B-cel Acute Lymfatische Leukemie (B-ALL) volgens de WHO-classificatie van 2016, met recidiverende/refractaire ziekte gedefinieerd door het voldoen aan minstens één van de volgende criteria:

   • Recidief binnen 12 maanden na het bereiken van eerste remissie met standaardtherapie.
   • Primaire refractaire ziekte: falen om Complete Remissie (CR) te bereiken na twee of meer cycli van standaardchemotherapie.
   • Recidiverende ziekte na twee of meer gevallen van CR.
   • Recidiverende of refractaire ziekte na autologe of allogene Hematopoëtische Stamceltransplantatie (HSCT).
6. Gedocumenteerde CD19-positieve leukemiecellen in beenmerg of perifeer bloed binnen 1 maand voor screening.
7. Morfologische ziekte in het beenmerg (blasten ≥5%).
8. Voor patiënten met Philadelphia-chromosoom-positieve ALL (Ph+ ALL): moeten refractair of intolerant zijn voor minstens twee Tyrosine Kinase Remmers (TKI's), inclusief minstens één tweede-generatie TKI. Patiënten met een T315I-mutatie zijn vrijgesteld van eerdere TKI-salvagetherapie.
9. Absolute Lymfocytenaantal (ALC) ≥ 100/μL.

10. Voldoende orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

    1. Hepatisch: Alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 3 × Bovenste Limiet van Normaal (ULN); Aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN; Totaal bilirubine ≤ 2 × ULN (of ≤ 3 × ULN met diagnose van Gilbertsyndroom, met direct bilirubine ≤ 1,5 × ULN).
    2. Renaal: Creatinineklaring (berekend met Cockcroft-Gault-formule) ≥ 60 mL/min.
    3. Pulmonaal: Zuurstofsaturatie (SaO2) ≥ 92% op kamerlucht, en geen actieve longinfectie.
    4. Cardiaal: Linker Ventrikel Ejectiefractie (LVEF) ≥ 40% door echocardiografie; afwezigheid van significante pericardiale effusie; geen klinisch significante elektrocardiogram (ECG) afwijkingen.
11. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij screening, en overeenkomst om effectieve anticonceptie te gebruiken voor minstens 1 jaar na infusie. Mannelijke proefpersonen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten overeenkomen om effectieve barrière-anticonceptie te gebruiken voor minstens 1 jaar na infusie.
12. Voor proefpersonen met eerdere blinatumomab (CD3-CD19 bispecifieke T-cel-engager) therapie: CD19-tumorexpressie op blasten (uit beenmerg of perifeer bloed) moet worden gedocumenteerd na de meest recente cyclus van blinatumomab. Als CD19-expressie wordt gekwantificeerd, moet het percentage CD19-positieve blasten ≥90% zijn.

Exclusiecriteria:

1. Diagnose van Burkitt-leukemie/lymfoom volgens WHO 2016, of chronische myeloïde leukemie in versnelde of blastenfase.
2. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit die niet continu in remissie is geweest voor minstens 2 jaar. Uitzonderingen op de 2-jaarslimiet zijn: niet-melanoom huidkanker, curatief behandelde Stadium I solide tumor met laag recidiefrisico, genezen carcinoma in situ van de cervix (biopt-bevestigd) of squameuze intra-epitheliale laesie op Pap-uitstrijkje, en genezen gelokaliseerde prostaatkanker.
3. Ongereguleerde actieve infectie binnen 4 weken voor inclusie.
4. Actieve hepatitis B- of hepatitis C-virusinfectie.
5. HIV-infectie.
6. Positief voor Treponema pallidum (syfilis).
7. Ernstige actieve auto-immuunziekte of immunodeficiëntie, met uitzondering van goed gecontroleerde diabetes type I en schildklieraandoeningen.
8. Geschiedenis van ernstige allergie of overgevoeligheid voor macromoleculaire biologische agentia (bijv. antilichamen, cytokinen).
9. Deelname aan een andere interventionele klinische studie binnen 4 weken voor inclusie.
10. Geschiedenis van klinisch significante centraal zenuwstelsel (CZS) aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot epilepsie, parese, afasie, beroerte, ernstig hoofdletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellair ziekte, organisch breinsyndroom.

11. Centraal Zenuwstelsel (CZS) betrokkenheid:

    • Aanwezigheid van CZS 3 ziekte, gedefinieerd als detecteerbare blasten in het cerebrospinaal vocht (CSF) met ≥5 WBCs/mm³, met of zonder neurologische symptomen.
    • Aanwezigheid van CZS 2 ziekte, gedefinieerd als detecteerbare blasten in het CSF met <5 WBCs/mm³ EN de aanwezigheid van neurologische symptomen.

    Opmerking: Proefpersonen met CZS 1 status (geen detecteerbare leukemische blasten in CSF) en proefpersonen met CZS 2 status zonder significante klinische neurologische afwijkingen zijn geschikt.

    • Geschiedenis of aanwezigheid van enige CZS-aandoening, zoals epilepsie, cerebrovasculaire ischemie/hemorragie, dementie, cerebellair ziekte, enige auto-immuunziekte met betrokkenheid van het CZS, posterieure reversibele encefalopathiesyndroom, of cerebraal oedeem.
12. Geschiedenis van concomitante genetische syndromen geassocieerd met beenmergfalen, zoals Fanconi-anemie, Kostmann-syndroom (ernstige congenitale neutropenie), Shwachman-Diamond-syndroom.
13. Geschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden: New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen, cardiale angioplastiek of stenting, myocardinfarct, instabiele angina, of andere klinisch significante hartziekte.
14. Actieve psychiatrische ziekte.
15. Geschiedenis van drugsgebruik/verslaving.

16. Gebruik van de volgende medicatie of therapieën:

    1. Salvage systemische therapie (inclusief chemotherapie, TKI's voor Ph+ ALL, en blinatumomab) binnen 1 week of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) voor studiegeneesmiddelinfusie.

       Opmerking:

       TKI's en hydroxyureum moeten minstens 72 uur voor studiegeneesmiddelinfusie worden gestaakt.* 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, methotrexaat (standaarddosis), cytarabine (standaarddosis), vincristine, en asparaginase moeten minstens 1 week voor worden gestaakt.* Intrathecale chemotherapie voor CZS-profilaxe moet minstens 1 week voor worden gestaakt.* PEG-asparaginase moet minstens 4 weken voor worden gestaakt.*

    2. Eerdere anti-CD19-therapie anders dan blinatumomab.
    3. Geschiedenis van Graad 4 neurologische toxiciteit (per CTCAE v5.0) of Graad 4 CRS (per Lee 2014 criteria) tijdens eerdere blinatumomab-behandeling.
    4. Eerdere behandeling met alemtuzumab binnen 6 maanden, of met clofarabine of cladribine binnen 3 maanden voor studiegeneesmiddelinfusie.
    5. Systemische behandeling voor Graft-versus-Host-Ziekte (bijv. calcineurineremmers, methotrexaat, mycofenolaat mofetil, sirolimus, thalidomide) of immunosuppressieve antilichaamtherapie (bijv. anti-CD20, anti-TNF, anti-IL-6, of anti-IL-6R antilichamen) binnen 4 weken voor inclusie.
    6. Enige eerdere systemische therapie met remmende/stimulerende immuuncheckpointmoleculen (bijv. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonisten, 4-1BB-agonisten). Een wash-outperiode van minstens 3 halfwaardetijden vanaf de laatste dosis is vereist voor inclusie.
    7. Radiotherapie: Niet-CZS-gerichte radiotherapie binnen 2 weken of CZS-gerichte radiotherapie binnen 8 weken voor studiegeneesmiddelinfusie.
    8. Corticosteroïden: Therapeutische doses corticosteroïden (gedefinieerd als prednison-equivalent >20 mg/dag) binnen 72 uur voor studiegeneesmiddelinfusie. Fysiologische vervangingsdoses, en topische of geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan.
    9. Eerdere gentherapie.
    10. Eerdere adoptieve celtherapie.
17. Acute Graft-versus-Host-Ziekte (GVHD) van Graad II tot IV per Glucksberg-criteria, of algemene graad B-D per de IBMTR Ernstindex; OF acute of chronische GVHD die systemische therapie vereist binnen 4 weken voor inclusie.
18. Toediening van een levend vaccin binnen 4 weken voor inclusie.
19. Zwangerschap of lactatie.
20. Elke conditie die, naar het oordeel van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om alle vereiste studiebezoeken en procedures (inclusief follow-up) te voltooien, of om te voldoen aan de studievereisten, kan compromitteren.