KSV01 Inyección como Terapia para la Leucemia Linfoblástica Aguda de Células B Recaída/Refractaria

Criterios de inclusión:

1. Participación voluntaria y provisión de consentimiento informado por escrito por parte del paciente o su representante legalmente autorizado.
2. Edad entre 18 y 80 años (inclusive), cualquier género.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
4. Expectativa de vida > 3 meses.

5. Diagnóstico de Leucemia Linfoblástica Aguda de células B (LLA-B) según la clasificación de la OMS 2016, con enfermedad recidivante/refractaria definida por cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

   • Recidiva dentro de los 12 meses posteriores a lograr la primera remisión con terapia estándar.
   • Enfermedad refractaria primaria: fracaso en lograr Remisión Completa (RC) después de dos o más ciclos de quimioterapia estándar.
   • Enfermedad recidivante después de dos o más episodios de RC.
   • Enfermedad recidivante o refractaria tras Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas (TCMH) autólogo o alogénico.
6. Células leucémicas positivas para CD19 documentadas en médula ósea o sangre periférica dentro de 1 mes antes del cribado.
7. Enfermedad morfológica en la médula ósea (blastos ≥5%).
8. Para pacientes con LLA positiva para el cromosoma Filadelfia (LLA Ph+): deben ser refractarios o intolerantes a al menos dos Inhibidores de Tirosina Quinasa (ITK), incluyendo al menos un ITK de segunda generación. Los pacientes con mutación T315I están exentos de terapia de rescate previa con ITK.
9. Recuento absoluto de linfocitos (RAL) ≥ 100/μL.

10. Función orgánica adecuada definida por:

    1. Hepática: Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × Límite Superior de Normalidad (LSN); Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN; Bilirrubina total ≤ 2 × LSN (o ≤ 3 × LSN con diagnóstico de síndrome de Gilbert, con bilirrubina directa ≤ 1.5 × LSN).
    2. Renal: Depuración de creatinina (calculada por la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.
    3. Pulmonar: Saturación de oxígeno (SaO2) ≥ 92% en aire ambiente, y sin infección pulmonar activa.
    4. Cardíaca: Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI) ≥ 40% por ecocardiografía; ausencia de derrame pericárdico significativo; sin anomalías electrocardiográficas (ECG) clínicamente significativas.
11. Para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en orina o suero negativa en el cribado, y acuerdo de usar anticoncepción efectiva durante al menos 1 año tras la infusión. Los sujetos masculinos con parejas en edad fértil deben acordar usar anticoncepción de barrera efectiva durante al menos 1 año tras la infusión.
12. Para sujetos con terapia previa con blinatumomab (activador biespecífico de células T CD3-CD19): la expresión tumoral de CD19 en blastos (de médula ósea o sangre periférica) debe documentarse después del ciclo más reciente de blinatumomab. Si se cuantifica la expresión de CD19, el porcentaje de blastos positivos para CD19 debe ser ≥90%.

Criterios de exclusión:

1. Diagnóstico de leucemia/linfoma de Burkitt según OMS 2016, o leucemia mieloide crónica en fase acelerada o blástica.
2. Historia de otra neoplasia maligna primaria que no haya estado en remisión continua durante al menos 2 años. Excepciones al límite de 2 años incluyen: cáncer de piel no melanoma, tumor sólido en Estadio I tratado curativamente con bajo riesgo de recurrencia, carcinoma in situ de cuello uterino curado (confirmado por biopsia) o lesión intraepitelial escamosa en frotis de Papanicolaou, y cáncer de próstata localizado curado.
3. Infección activa no controlada dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento.
4. Infección activa por virus de hepatitis B o hepatitis C.
5. Infección por VIH.
6. Positivo para Treponema pallidum (sífilis).
7. Enfermedad autoinmune activa grave o inmunodeficiencia, con excepción de diabetes tipo I y trastornos tiroideos bien controlados.
8. Historia de alergia grave o hipersensibilidad a agentes biológicos macromoleculares (p. ej., anticuerpos, citoquinas).
9. Participación en otro ensayo clínico intervencional dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento.
10. Historia de trastornos clínicamente significativos del sistema nervioso central (SNC), incluyendo pero no limitado a epilepsia, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome orgánico cerebral.

11. Afectación del Sistema Nervioso Central (SNC):

    • Presencia de enfermedad del SNC 3, definida como blastos detectables en el líquido cefalorraquídeo (LCR) con ≥5 leucocitos/mm³, con o sin síntomas neurológicos.
    • Presencia de enfermedad del SNC 2, definida como blastos detectables en el LCR con <5 leucocitos/mm³ Y presencia de síntomas neurológicos.

    Nota: Los sujetos con estado del SNC 1 (sin blastos leucémicos detectables en LCR) y sujetos con estado del SNC 2 sin anomalías neurológicas clínicas significativas son elegibles.

    • Historia o presencia de cualquier trastorno del SNC, como trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa, cualquier trastorno autoinmune que afecte al SNC, síndrome de encefalopatía posterior reversible, o edema cerebral.
12. Historia de síndromes genéticos concomitantes asociados con fallo medular, como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann (neutropenia congénita grave), síndrome de Shwachman-Diamond.
13. Historia de cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares en los últimos 6 meses: insuficiencia cardíaca Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angioplastia o colocación de stent cardíaco, infarto de miocardio, angina inestable, u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
14. Enfermedad psiquiátrica activa.
15. Historia de abuso/adición a drogas.

16. Uso de los siguientes medicamentos o terapias:

    1. Terapia sistémica de rescate (incluyendo quimioterapia, ITK para LLA Ph+, y blinatumomab) dentro de 1 semana o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la infusión del fármaco del estudio.

       Nota:

       Los ITK y la hidroxiurea deben suspenderse al menos 72 horas antes de la infusión del fármaco del estudio.* 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato (dosis estándar), citarabina (dosis estándar), vincristina y asparaginasa deben suspenderse al menos 1 semana antes.* La quimioterapia intratecal para profilaxis del SNC debe suspenderse al menos 1 semana antes.* PEG-asparaginasa debe suspenderse al menos 4 semanas antes.*

    2. Terapia anti-CD19 previa distinta de blinatumomab.
    3. Historia de toxicidad neurológica Grado 4 (según CTCAE v5.0) o SRC Grado 4 (según criterios de Lee 2014) durante tratamiento previo con blinatumomab.
    4. Tratamiento previo con alemtuzumab dentro de 6 meses, o con clofarabina o cladribina dentro de 3 meses antes de la infusión del fármaco del estudio.
    5. Tratamiento sistémico para Enfermedad de Injerto contra Huésped (p. ej., inhibidores de calcineurina, metotrexato, micofenolato mofetilo, sirolimus, talidomida) o terapia con anticuerpos inmunosupresores (p. ej., anti-CD20, anti-TNF, anti-IL-6, o anticuerpos anti-IL-6R) dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento.
    6. Cualquier terapia sistémica previa con moléculas inhibidoras/estimuladoras de puntos de control inmunitario (p. ej., ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonistas de OX40, agonistas de 4-1BB). Se requiere un período de lavado de al menos 3 vidas medias desde la última dosis antes del reclutamiento.
    7. Radioterapia: Radioterapia no dirigida al SNC dentro de 2 semanas o radioterapia dirigida al SNC dentro de 8 semanas antes de la infusión del fármaco del estudio.
    8. Corticosteroides: Dosis terapéuticas de corticosteroides (definidas como equivalente de prednisona >20 mg/día) dentro de 72 horas antes de la infusión del fármaco del estudio. Se permiten dosis de reemplazo fisiológico, y esteroides tópicos o inhalados.
    9. Terapia génica previa.
    10. Terapia celular adoptiva previa.
17. Enfermedad de Injerto contra Huésped (EICH) aguda de Grado II a IV según criterios de Glucksberg, o grado global B-D según el Índice de Gravedad del IBMTR; O EICH aguda o crónica que requiera terapia sistémica dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento.
18. Administración de una vacuna viva dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento.
19. Embarazo o lactancia.
20. Cualquier condición que, en el criterio del investigador, pueda comprometer la capacidad del sujeto para completar todas las visitas y procedimientos del estudio requeridos (incluyendo seguimiento), o cumplir con los requisitos del estudio.