KSV01-injektion som terapi för återfallande/refraktär B-cells akut lymfoblastisk leukemi

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt deltagande och lämnande av skriftligt informerat samtycke av patienten eller deras lagliga företrädare.
2. Ålder 18 till 80 år (inklusive), vilket kön som helst.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus ≤1.
4. Livsförväntning > 3 månader.

5. Diagnos av B-cells akut lymfatisk leukemi (B-ALL) enligt WHO-klassificeringen från 2016, med återfall/resistent sjukdom definierad genom att uppfylla minst ett av följande kriterier:

   • Återfall inom 12 månader efter uppnådd första remission med standardterapi.
   • Primär resistent sjukdom: oförmåga att uppnå komplett remission (CR) efter två eller fler cykler av standardkemoterapi.
   • Återfallssjukdom efter två eller fler tillfällen av CR.
   • Återfall eller resistent sjukdom efter autolog eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT).
6. Dokumenterade CD19-positiva leukemiceller i benmärg eller perifert blod inom 1 månad före screening.
7. Morfologisk sjukdom i benmärgen (blaster ≥5%).
8. För patienter med Philadelphia-kromosompositiv ALL (Ph+ ALL): måste vara resistenta eller intoleranta mot minst två tyrosinkinashämmare (TKI), inklusive minst en andra generationens TKI. Patienter med T315I-mutation är undantagna från tidigare TKI-beredningsterapi.
9. Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 100/μL.

10. Tillräcklig organfunktion enligt följande definitioner:

    1. Hepatisk: Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 × övre normalgräns (ULN); Aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × ULN; Totalt bilirubin ≤ 2 × ULN (eller ≤ 3 × ULN med diagnos av Gilberts syndrom, med direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN).
    2. Renal: Kreatininclearance (beräknad med Cockcroft-Gault formel) ≥ 60 mL/min.
    3. Pulmonell: Syremättnad (SaO2) ≥ 92% på rumsluft, och ingen aktiv lunginfektion.
    4. Kardiell: Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 40% vid ekokardiografi; frånvaro av signifikant perikardial effusion; inga kliniskt signifikanta EKG-avvikelser.
11. För kvinnor i barnafödande ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest vid screening, och samtycke till att använda effektiv preventivmedel i minst 1 år efter infusion. Manliga försökspersoner med partners i barnafödande ålder måste samtycka till att använda effektiv barriärprevention i minst 1 år efter infusion.
12. För försökspersoner med tidigare blinatumomab (CD3-CD19 bispecifik T-cell-engagerare) terapi: CD19-tumörexpression på blaster (från benmärg eller perifert blod) måste vara dokumenterad efter den senaste cykeln av blinatumomab. Om CD19-expression kvantifieras måste andelen CD19-positiva blaster vara ≥90%.

Exklusionskriterier:

1. Diagnos av Burkitts leukemi/lymfom enligt WHO 2016, eller kronisk myeloisk leukemi i accelererad eller blastfas.
2. Anamnes på annan primär malignitet som inte har varit i kontinuerlig remission i minst 2 år. Undantag från 2-årsgränsen inkluderar: icke-melanom hudcancer, botad stadium I solid tumör med låg återfallsrisk, botad carcinoma in situ i cervix (biopsibekräftad) eller skivepitel intraepitelial lesion på Pap-utstryk, och botad lokaliserad prostatacancer.
3. Okontrollerad aktiv infektion inom 4 veckor före inkludering.
4. Aktiv hepatit B- eller hepatit C-virusinfektion.
5. HIV-infektion.
6. Positiv för Treponema pallidum (syfilis).
7. Svår aktiv autoimmun sjukdom eller immunbrist, med undantag för välkontrollerad typ 1-diabetes och sköldkörtelrubbningar.
8. Anamnes på svår allergi eller överkänslighet mot makromolekylära biologiska agens (t.ex. antikroppar, cytokiner).
9. Deltagande i annan interventionsstudie inom 4 veckor före inkludering.
10. Anamnes på kliniskt signifikanta centralnervsystem (CNS) störningar, inklusive men inte begränsat till epilepsi, pares, afasi, stroke, svår huvudskada, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organisk hjärnsyndrom.

11. Centralnervsystem (CNS) involvering:

    • Närvaro av CNS 3 sjukdom, definierad som påvisbara blaster i cerebrospinalvätskan (CSF) med ≥5 leukocyter/mm³, med eller utan neurologiska symtom.
    • Närvaro av CNS 2 sjukdom, definierad som påvisbara blaster i CSF med <5 leukocyter/mm³ OCH närvaro av neurologiska symtom.

    OBS: Försökspersoner med CNS 1 status (inga påvisbara leukemiska blaster i CSF) och försökspersoner med CNS 2 status utan signifikanta kliniska neurologiska abnormaliteter är berättigade.

    • Anamnes eller närvaro av någon CNS-störning, såsom epilepsi, cerebrovaskulär ischemie/blödning, demens, cerebellär sjukdom, någon autoimmun störning som involverar CNS, posterior reversibel encefalopatisyndrom, eller cerebralt ödem.
12. Anamnes på samtidiga genetiska syndrom associerade med benmärgssvikt, såsom Fanconis anemi, Kostmanns syndrom (svår medfödd neutropeni), Shwachman-Diamonds syndrom.
13. Anamnes på något av följande kardiovaskulära tillstånd inom de senaste 6 månaderna: New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, kardiell angioplasti eller stentning, hjärtinfarkt, instabil angina, eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom.
14. Aktiv psykisk sjukdom.
15. Anamnes på missbruk/beroende av droger.

16. Användning av följande läkemedel eller terapier:

    1. Beredningssystemterapi (inklusive kemoterapi, TKI för Ph+ ALL och blinatumomab) inom 1 vecka eller 5 halveringstider (vilket som är kortare) före studie läkemedelsinfusion.

       OBS:

       TKI och hydroxyurea måste avslutas minst 72 timmar före studie läkemedelsinfusion.* 6-mercaptopurin, 6-tioguanin, metotrexat (standarddos), cytarabin (standarddos), vinkristin och asparaginas måste avslutas minst 1 vecka före.* Intratekal kemoterapi för CNS-profilax måste avslutas minst 1 vecka före.* PEG-asparaginas måste avslutas minst 4 veckor före.*

    2. Tidig anti-CD19-terapi förutom blinatumomab.
    3. Anamnes på grad 4 neurologisk toxicitet (enligt CTCAE v5.0) eller grad 4 CRS (enligt Lee 2014 kriterier) under tidigare blinatumomabbehandling.
    4. Tidig behandling med alemtuzumab inom 6 månader, eller med klofarabin eller kladribin inom 3 månader före studie läkemedelsinfusion.
    5. Systemisk behandling för graft-versus-host-sjukdom (t.ex. kalkineurinhämmare, metotrexat, mykofenolat mofetil, sirolimus, talidomid) eller immunosuppressiv antikroppsterapi (t.ex. anti-CD20, anti-TNF, anti-IL-6 eller anti-IL-6R antikroppar) inom 4 veckor före inkludering.
    6. Någon tidigare systemterapi med hämmande/stimulerande immuncheckpointmolekyler (t.ex. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40 agonister, 4-1BB agonister). En utsökningsperiod på minst 3 halveringstider från den sista dosen krävs före inkludering.
    7. Strålterapi: Icke-CNS-riktad strålterapi inom 2 veckor eller CNS-riktad strålterapi inom 8 veckor före studie läkemedelsinfusion.
    8. Kortikosteroider: Terapeutiska doser av kortikosteroider (definierat som prednisonekvivalent >20 mg/dag) inom 72 timmar före studie läkemedelsinfusion. Fysiologiska ersättningsdoser och topikala eller inhalerade steroider är tillåtna.
    9. Tidig genterapi.
    10. Tidig adoptiv cellterapi.
17. Akut graft-versus-host-sjukdom (GVHD) av grad II till IV enligt Glucksberg-kriterier, eller övergripande grad B-D enligt IBMTR-severitetsindex; ELLER akut eller kronisk GVHD som kräver systemisk terapi inom 4 veckor före inkludering.
18. Administrering av ett levande vaccin inom 4 veckor före inkludering.
19. Graviditet eller amning.
20. Något tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kan äventyra försökspersonens förmåga att slutföra alla nödvändiga studiebesök och procedurer (inklusive uppföljning), eller följa studiekraven.