单硝酸异山梨酯和丁苯酞降低急性腔隙性卒中患者残疾风险的研究（IMPACT）

实验性的：单硝酸异山梨酯联合丁苯酞

药品：单硝酸异山梨酯

第1-7天：单硝酸异山梨酯注射液，20毫克，每日一次静脉滴注。

第8天至6个月：单硝酸异山梨酯缓释片，40毫克，每日一次口服（最后一周剂量减至20毫克，每日一次）。

药品：丁苯酞

第1-7天：丁苯酞注射液，25毫克，每日两次静脉输注。

第8-6个月：丁苯酞软胶囊，200毫克，每日三次口服。

实验性的：单硝酸异山梨酯联合丁苯酞安慰剂

药品：单硝酸异山梨酯

第1-7天：单硝酸异山梨酯注射液，20毫克，每日一次静脉滴注。

第8天至6个月：单硝酸异山梨酯缓释片，40毫克，每日一次口服（最后一周剂量减至20毫克，每日一次）。

药品：丁苯酞安慰剂

第1-7天：丁苯酞注射液安慰剂，每日两次静脉输注。

第8-6个月：丁苯酞软胶囊安慰剂，每次2粒，每日三次口服。

实验性的：单硝酸异山梨酯安慰剂加丁苯酞

药品：丁苯酞

第1-7天：丁苯酞注射液，25毫克，每日两次静脉输注。

第8-6个月：丁苯酞软胶囊，200毫克，每日三次口服。

药品：单硝酸异山梨酯安慰剂

第1-7天：单硝酸异山梨酯注射液安慰剂，每日一次静脉输注。

第8天至6个月：单硝酸异山梨酯缓释片安慰剂，每日一次口服（最后一周剂量减至每日一次半片）。

安慰剂比较：单硝酸异山梨酯安慰剂加丁苯酞安慰剂

药品：丁苯酞安慰剂

第1-7天：丁苯酞注射液安慰剂，每日两次静脉输注。

第8-6个月：丁苯酞软胶囊安慰剂，每次2粒，每日三次口服。

药品：单硝酸异山梨酯安慰剂

第1-7天：单硝酸异山梨酯注射液安慰剂，每日一次静脉输注。

第8天至6个月：单硝酸异山梨酯缓释片安慰剂，每日一次口服（最后一周剂量减至每日一次半片）。

6个月时患有卒中后残疾的参与者比例

复合终点定义为发生以下任一情况：改良Rankin量表（mRS）评分≥3分、主要不良心血管事件（MACE）、认知障碍或全因死亡率。 mRS用于评估卒中后功能结局，评分范围从0分（无症状）到6分（死亡）。 MACE包括非致死性卒中、非致死性心肌梗死（MI）和血管性死亡。认知功能评估包括三个阶段：认知筛查测试、补充认知测试和专家小组裁定。 采用北京版蒙特利尔认知评估（MoCA）作为认知筛查量表。 MoCA评分范围为0至30分，分数越低表示认知障碍越严重。补充认知评估包括对多个领域的评估：执行功能、注意力和处理速度、语言和记忆，以及日常生活活动能力。

6个月内中度或更严重头痛的发生率

头痛严重程度通过数字评分量表（NRS）进行评估，其中：0分表示无疼痛；1分表示轻微头痛（包括头部压迫感或搏动感，但不被视为疼痛）；4分或以上（≥4）表示至少为中等强度的头痛；10分表示受试者能想象到的最严重的头痛。

1年时卒中后残疾患者的比例

脑卒中后残疾的定义与主要结局指标相同。

6个月和1年时改良Rankin量表（mRS）评分≥3分的参与者比例

改良Rankin量表（mRS）用于测量中风后的残疾和依赖程度。 该量表范围从0到6。 0分表示无症状，1分表示无显著残疾，2分表示轻度残疾，3分表示中度残疾，4分表示中重度残疾，5分表示重度残疾，6分表示死亡。

6个月内和1年内复发性卒中的发生率

6个月和1年时患有痴呆症的参与者比例

痴呆症（必须满足以下所有标准）：

A. 存在从一个或多个认知领域（复杂注意力、执行功能、学习与记忆、语言、知觉运动或社会认知）的先前表现水平显著下降的证据，基于：1. 个人、知情信息提供者或临床医生担心认知功能出现显著下降。 2. 认知表现存在实质性损害，最好通过标准化神经心理学测试记录，或在没有此类测试时通过其他量化临床评估记录。

B. 认知缺陷干扰日常活动的独立性（即至少需要协助完成复杂的工具性日常生活活动，如支付账单或管理药物）。

C. 认知缺陷不仅仅发生在谵妄的背景下。

D. 认知缺陷不能更好地用其他精神障碍来解释。

美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分在第7天、6个月及1年时（包括相对于基线的变化）

美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）是一种标准化工具，通过量化患者的神经功能缺损来客观评估卒中严重程度。其主要目的是评估卒中的急性程度、指导治疗决策并预测患者预后。该量表总分范围为0至42分，分数越高代表神经功能损伤越严重。

6个月内低血压发生率

低血压定义为收缩压（SBP）低于100 mmHg或较基线下降30%。

6个月内晕厥发生率

晕厥是一种由短暂性全脑灌注不足引起的短暂意识丧失，其特点是起病迅速、持续时间短，并能自发完全恢复。

诊断需满足以下条件：

1. 短暂意识丧失，起病迅速（从数秒到1分钟）；
2. 持续时间短（从数秒到数分钟）；
3. 自发且完全恢复；
4. 无局灶性神经体征；
5. 排除头部创伤和癫痫发作。

6个月内肝功能损害发生率

如果满足以下至少一项标准，则可能诊断为肝功能损害：

1. 血清AST或ALT > 5 × 正常值上限(ULN)，或ALP > 2 × ULN（或从异常基线值开始）；
2. 血清总胆红素(TBil) > 2.5 mg/dL (42.75 μmol/L)，伴有血清AST、ALT或ALP水平的任何升高。

6个月内任何出血事件的发生率

出血事件使用GUSTO（全球链激酶和组织纤溶酶原激活剂在闭塞冠状动脉中的应用）分类进行评估，并归类为严重、中度或轻度。

6个月内症状性颅内出血发生率

根据2015年在德国举行的第12届急性缺血性卒中溶栓治疗工作坊上制定的海德堡出血分类，症状性颅内出血（sICH）的定义需满足以下所有条件：

1. 通过影像学检查（头部CT或MRI）检测到并经放射科医师确认的任何形式的颅内出血（包括海德堡分类中的1a、1b、1c、2、3a、3b、3c和3d型）；
2. 患者出现临床恶化，定义为：NIHSS评分较恶化前最后一次评分增加≥4分，或NIHSS任何单项评分增加≥2分，或导致气管插管、去骨瓣减压术、脑室引流或其他重大医疗/手术干预的结果；
3. 临床恶化无法用颅内出血以外的任何原因解释。

≥80%的患者服用≥50%的试验剂量长达6个月

6个月和1年时预测药物疗效的血液生物标志物浓度

与基线水平相比，在6个月和1年时与脑小血管疾病（CSVD）预后相关的神经炎症指标、血栓性炎症指标和新型血液生物标志物[例如磷酸二酯酶3A（PDE3A）、转胶蛋白2（TAGLN2）、整合素亚基α M（ITGAM）、Mg2+/Mn2+依赖性蛋白磷酸酶1D（PPM1D）]水平的变化。

6个月和1年时白质完整性的变化

使用弥散张量成像（DTI）与纤维束追踪术进行评估，以评估白质纤维束的结构完整性。

6个月和1年时功能连接网络的变化

通过使用静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）来测量特定网络内脑区之间的时间相关性和连接性。

6个月和1年时神经血管耦合（成像生物标志物）的变化

通过结合动脉自旋标记（ASL）和血氧水平依赖（BOLD）功能磁共振成像（fMRI）来评估特定区域神经活动后的血流动力学反应。

6个月和1年时类淋巴系统功能的变化

采用两种互补方法进行评估：弥散张量成像沿血管周围空间分析（DTI-ALPS）指数，作为类淋巴系统活动的影像学替代指标；以及通过高分辨率3D T2加权图像对基底节区扩大的血管周围间隙（BG-EPVS）体积进行量化。

脑组织自由水在6个月和1年时的变化

采用多室扩散张量成像（DTI）模型进行评估，以量化细胞外游离水分数，该指标被认为是神经炎症和水肿的标志物。

6个月和1年时心率变异性（HRV）的变化

通过分析心电图（ECG）记录以评估自主神经系统的平衡状况。

6个月和1年时体位性血压的变化

通过直立试验评估，测量心血管系统对体位变化的反应。

6个月和1年时脑自动调节的变化

使用经颅多普勒（TCD）超声评估大脑在血压变化时维持稳定脑血流的能力。

6个月和1年时脑血管反应性的变化

通过经颅多普勒（TCD）超声检查评估脑血管对血管舒张刺激（例如CO₂）的反应扩张能力。

6 个月和 1 年时神经血管耦合（脑血流动力学参数）的变化

使用任务状态经颅多普勒（TCD）超声评估，以测量瞬时神经活动与随后脑血流反应之间的关系。

6个月和1年时脑电图（EEG）振荡离散度的变化

通过量化不同EEG频段（如Delta、Theta、Alpha、Beta）内振荡活动的分散性和变异性来评估神经电信号。

6个月和1年时雷伊听觉词语学习测试（RAVLT）得分的变化

使用Rey听觉词语学习测试（RAVLT）评估记忆和学习能力。 表现通过正确回忆的词语数量进行评分，单次测试的分数范围从最低0分到最高15分。 分数越高表示表现越好。

6个月和1年时颜色轨迹测试（CTT）评分的变化

通过颜色轨迹测试（CTT）评估，用于测量持续注意力和处理速度。 表现通过完成任务所需的时间进行评分。 虽然理论最小值大于0秒，但若未在最大截止时间240秒内完成，测试通常会被终止。 分数越低（时间越快）表示表现越好。

6个月和1年时Stroop颜色与文字测试（SCWT）评分的变化

使用斯特鲁普颜色与词语测试（SCWT）评估执行功能。 表现通过完成时间和错误数量进行评分。 最低得分为0秒和0个错误。 没有理论上的最长时间限制，但最大错误数量受测试卡片上总项目数限制（例如，100项卡片上最多100个错误）。 完成时间越短、错误越少表示表现越好。

6个月及1年时言语流畅性测试（VFT）评分变化

通过言语流畅性测试（VFT）进行评估，以测量语言产出和执行控制能力。 表现通过在规定时间内产生的正确词汇总数进行评分。 最低分为0分，但未设定最高分上限。 分数越高表示表现越好。