Isosorbidmononitrat og Butylftalid for å redusere risikoen for funksjonshemming hos pasienter med akutt lakunær hjerneslag (IMPACT)

Eksperimentell: isosorbidmononitrat pluss butylftalid

Legemiddel: Isosorbidmononitrat

Dag 1–7: Isosorbidmononitrat-injeksjon, 20 mg én gang daglig ved intravenøs infusjon.

Dag 8–6 måneder: Isosorbidmononitrat depot-tabletter, 40 mg én gang daglig oralt (dosen redusert til 20 mg én gang daglig i den siste uken).

Legemiddel: Butylftalid

Dag 1-7: Butylphthalide-injeksjon, 25 mg to ganger daglig ved intravenøs infusjon.

Dag 8-6 måneder: Butylphthalide myke kapsler, 200 mg tre ganger daglig oralt.

Eksperimentell: isosorbidmononitrat pluss butylftalid placebo

Legemiddel: Isosorbidmononitrat

Dag 1–7: Isosorbidmononitrat-injeksjon, 20 mg én gang daglig ved intravenøs infusjon.

Dag 8–6 måneder: Isosorbidmononitrat depot-tabletter, 40 mg én gang daglig oralt (dosen redusert til 20 mg én gang daglig i den siste uken).

Legemiddel: Butylftalid Placebo

Dag 1-7: Butylphthalide injeksjonsplacebo, to ganger daglig gjennom intravenøs infusjon.

Dag 8-6 måneder: Butylphthalide myk kapsel placebo, 2 kapsler tre ganger daglig oralt.

Eksperimentell: isosorbidmononitrat placebo pluss butylftalid

Legemiddel: Butylftalid

Dag 1-7: Butylphthalide-injeksjon, 25 mg to ganger daglig ved intravenøs infusjon.

Dag 8-6 måneder: Butylphthalide myke kapsler, 200 mg tre ganger daglig oralt.

Legemiddel: Isosorbidmononitrat Placebo

Dag 1-7: Isosorbiddinitrat injeksjon placebo, en gang daglig ved intravenøs infusjon.

Dag 8-6 måneder: Isosorbiddinitrat depot-tablett placebo, en gang daglig oralt (dosen redusert til en halv tablett en gang daglig i den siste uken).

Placebo komparator: isosorbid mononitrat placebo pluss butylftalid placebo

Legemiddel: Butylftalid Placebo

Dag 1-7: Butylphthalide injeksjonsplacebo, to ganger daglig gjennom intravenøs infusjon.

Dag 8-6 måneder: Butylphthalide myk kapsel placebo, 2 kapsler tre ganger daglig oralt.

Legemiddel: Isosorbidmononitrat Placebo

Dag 1-7: Isosorbiddinitrat injeksjon placebo, en gang daglig ved intravenøs infusjon.

Dag 8-6 måneder: Isosorbiddinitrat depot-tablett placebo, en gang daglig oralt (dosen redusert til en halv tablett en gang daglig i den siste uken).

Andel deltakere med funksjonshemming etter hjerneslag ved 6 måneder

Et sammensatt endepunkt definert som forekomsten av noen av følgende: modifisert Rankin-skala (mRS) score ≥ 3, store uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE), kognitiv svikt eller dødelighet fra alle årsaker. mRS måler funksjonell tilstand etter hjerneslag på en skala fra 0 (ingen symptomer) til 6 (død). MACE inkluderer ikke-dødelig hjerneslag, ikke-dødelig hjerteinfarkt (MI) og vaskulær død. Vurderingen av kognitiv funksjon involverer tre stadier: en kognitiv screeningtest, supplerende kognitive tester og vurdering av en ekspertgruppe. Den kinesiske versjonen av Montreal Cognitive Assessment (MoCA) brukes som kognitiv screeningsskala. Poengsummer på MoCA varierer fra 0 til 30, med lavere poengsummer som indikerer større kognitiv svikt. Den supplerende kognitive vurderingen inkluderer evaluering av flere domener: eksekutiv funksjon, oppmerksomhet og prosesseringshastighet, språk og hukommelse, samt aktiviteter i dagliglivet.

Forekomst av moderat eller mer alvorlig hodepine innen 6 måneder

Hodepinesevergraden vurderes ved hjelp av Numerisk Vurderingsskala (NRS), hvor: 0 indikerer ingen smerter; 1 representerer en mild hodepine (inkludert følelser av hodetrykk eller dunkende som ikke anses som smertefulle); en poengsum på 4 eller høyere (≥4) representerer en hodepine av minst moderat intensitet; og 10 representerer den verste hodepinen subjektet kan forestille seg.

Andel deltakere med funksjonshemning etter hjerneslag etter 1 år

Definisjonen av funksjonshemming etter hjerneslag er den samme som den primære resultatmålingen.

Andel deltakere med modified Rankin Scale (mRS) score ≥ 3 ved 6 måneder og 1 år

Den modifiserte Rankin-skalaen (mRS) brukes til å måle graden av funksjonshemming og avhengighet etter et slag. Skalaen går fra 0 til 6. En score på 0 representerer ingen symptomer, 1 representerer ingen betydelig funksjonshemming, 2 representerer lett funksjonshemming, 3 representerer moderat funksjonshemming, 4 representerer moderat alvorlig funksjonshemming, 5 representerer alvorlig funksjonshemming, og 6 representerer død.

Forekomst av tilbakevendende hjerneslag innen 6 måneder og 1 år

Andel deltakere med demens ved 6 måneder og 1 år

Demens (alle følgende kriterier må være oppfylt):

A. Bevis for betydelig kognitiv nedgang fra et tidligere prestasjonsnivå i ett eller flere kognitive domener (kompleks oppmerksomhet, utførende funksjon, læring og hukommelse, språk, perseptuell-motorisk eller sosial kognisjon) basert på:1. Bekymring fra individet, en kunnskapsrik informant eller klinikeren om at det har vært en betydelig nedgang i kognitiv funksjon. 2. En betydelig svekkelse i kognitiv prestasjon, helst dokumentert av standardisert nevropsykologisk testing eller, i fravær av dette, en annen kvantifisert klinisk vurdering.

B. De kognitive svakhetene forstyrrer uavhengighet i hverdagsaktiviteter (dvs. i det minste krever hjelp med komplekse instrumentelle aktiviteter i dagliglivet, som å betale regninger eller håndtere medisiner).

C. De kognitive svakhetene oppstår ikke utelukkende i sammenheng med en delirium.

D. De kognitive svakhetene er ikke bedre forklart av en annen psykisk lidelse.

National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)-skår ved 7 dager, 6 måneder og 1 år (inkludert endringer fra utgangspunktet)

Den nasjonale helseinstituttets slagskala (NIHSS) er et standardisert verktøy som brukes for å objektivt måle alvorlighetsgraden av et slag ved å kvantifisere en pasients nevrologiske utfall. Dens primære formål er å vurdere akuttheten av et slag, veilede behandlingsbeslutninger og forutsi pasientresultater. Skalaens totalscore varierer fra 0 til 42, der høyere poengsummer representerer mer alvorlig nevrologisk svekkelse.

Forekomst av hypotoni innen 6 måneder

Hypotensi er definert som et systolisk blodtrykk (SBP) på mindre enn 100 mmHg eller en 30 % reduksjon fra utgangspunktet.

Forekomst av synkope innen 6 måneder

Synkope er et midlertidig tap av bevissthet forårsaket av midlertidig global cerebral hypoperfusjon, karakterisert ved rask innsettelse, kort varighet og spontan, fullstendig bedring.

Diagnosen krever at følgende betingelser er oppfylt:

1. Et midlertidig tap av bevissthet med rask innsettelse (fra noen få sekunder til 1 minutt);
2. Kort varighet (fra noen få sekunder til noen få minutter);
3. Spontan og fullstendig bedring;
4. Fravær av fokale nevrologiske tegn;
5. Utslutning av hodetraume og epileptiske anfall.

Forekomst av leversvikt innen 6 måneder

Funksjonsnedsettelse i leveren kan diagnostiseres hvis minst ett av følgende kriterier er oppfylt:

1. Serum AST eller ALT > 5 × øvre normalgrense (ULN), eller ALP > 2 × ULN (eller fra en unormal utgangsverdi);
2. Serum totalt bilirubin (TBil) > 2,5 mg/dL (42,75 µmol/L) ledsaget av enhver forhøyelse i serum AST, ALT eller ALP-nivåer.

Forekomst av blødning innen 6 måneder

Blødningshendelser vurderes ved hjelp av GUSTO-klassifiseringen (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) og kategoriseres som alvorlig, moderat eller mild.

Forekomst av symptomatisk intrakranielt blødning innen 6 måneder

I følge Heidelberg Blødningsklassifisering etablert på den 12. Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke-workshopen i Tyskland i 2015, er symptomatisk intrakraniell hemorragi (sICH) definert som å oppfylle alle følgende betingelser:

1. Enhver form for intrakraniell blødning (inkludert type 1a, 1b, 1c, 2, 3a, 3b, 3c og 3d av Heidelberg-klassifiseringen) som er påvist ved bildeundersøkelse (hode-CT eller MR) og bekreftet av en radiolog;
2. Pasienten opplever klinisk forverring, definert som: en økning i NIHSS-skåren på ≥ 4 poeng fra forrige skår før forverring, ELLER en økning på ≥ 2 poeng på ethvert enkelt element i NIHSS, ELLER et utfall som fører til tracheal intubasjon, dekompressiv kraniektomi, ventrikkeldrenasje eller annen stor medisinsk/kirurgisk intervensjon;
3. Den kliniske forverringen kan ikke forklares av noen annen årsak enn den intrakranielle blødningen.

≥ 80 % av pasientene som tar ≥ 50 % av prøvedosen opptil 6 måneder

Konsentrasjon av blodbiomarkører prediktive for legemiddeleffektivitet ved 6 måneder og 1 år

Endringer i nivåene av indikatorer for nevroinflammasjon, indikatorer for tromboseinflammasjon og nye blodbaserte biomarkører [f.eks. fosfodiesterase 3A(PDE3A), transgelin 2(TAGLN2), integrin subenhet alfa M(ITGAM), proteinfosfatase, Mg2+/Mn2+ avhengig 1D(PPM1D)] assosiert med prognosen for CSVD sammenlignet med utgangsnivåer ved 6 måneder og 1 år.

Endringer i hvit substans integritet ved 6 måneder og 1 år

Vurdert ved bruk av diffusjonstensoravbildning (DTI) med fibertrakto-grafi for å evaluere den strukturelle integriteten til hvit substans fiberbane.

Endringer i funksjonelle tilkoblingsnettverk ved 6 måneder og 1 år

Vurdert ved hjelp av hviletilstands funksjonell MRI (rs-fMRI) for å måle den tidsmessige korrelasjonen og tilkoblingen mellom hjerneområder innenfor et spesifikt nettverk.

Endringer i nevrovaskulær kobling (bildebiomerker) ved 6 måneder og 1 år

Vurdert ved å kombinere Arterial Spin Labeling (ASL) og Blood-Oxygen-Level-Dependent (BOLD) fMRI for å måle den hemodynamiske responsen etter nevral aktivitet i spesifikke regioner.

Endringer i glymfunkasjon ved 6 måneder og 1 år

Vurdert ved bruk av to komplementære metoder: Diffusion Tensor Image Analysis Along the Perivascular Space (DTI-ALPS)-indeksen, som fungerer som et bildebasert substitutt for glymfatesystemets aktivitet, og kvantifisering av Basal Ganglia Enlarged Perivascular Spaces (BG-EPVS)-volum fra høyoppløselige 3D T2-vektede bilder.

Endringer i hjernens frie vann ved 6 måneder og 1 år

Vurdert ved bruk av flerkomponents Diffusjonstensoravbildning (DTI)-modeller for å kvantifisere andelen ekstracellulært fritt vann, ansett som en markør for nevroinflammasjon og ødem.

Endringer i hjertefrekvensvariabilitet (HRV) ved 6 måneder og 1 år

Vurdert via analyse av elektrokardiogram (EKG) opptak for å evaluere balansen i det autonome nervesystemet.

Endringer i ortostatisk blodtrykk ved 6 måneder og 1 år

Vurdert via ortostatisk testing for å måte kardiovaskulærsystemets respons på posturale endringer.

Endringer i cerebral autoregulering ved 6 måneder og 1 år

Vurdert ved hjelp av transkraniell doppler (TCD) ultralyd for å måle hjernens evne til å opprettholde stabil cerebral blodstrøm til tross for endringer i blodtrykket.

Endringer i cerebrovaskulær reaktivitet ved 6 måneder og 1 år

Vurdert ved bruk av transkraniell Doppler (TCD) ultralyd for å måle dilatasjonskapasiteten til cerebrale blodkar som svar på en vasodilatorisk stimulus (f.eks. CO₂).

Endringer i nevrovaskulær kobling (cerebral hemodynamisk parameter) ved 6 måneder og 1 år

Vurdert ved hjelp av oppgave-tilstand transkraniell Doppler (TCD) ultralyd for å måle forholdet mellom kortvarig nevral aktivitet og den påfølgende cerebral blodstrømresponsen.

Endringer i elektroencefalografi (EEG) oscillerende dispersjon ved 6 måneder og 1 år

Vurdering av nevroelektriske signaler ved å kvantifisere spredningen og variabiliteten av oscillerende aktivitet innenfor ulike EEG-frekvensbånd (f.eks. Delta, Theta, Alpha, Beta).

Endringer i Rey auditory verbal learning test (RAVLT) poengsum ved 6 måneder og 1 år

Vurdert ved hjelp av Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) for å målle hukommelse og læringsevne. Ytelsen poengsummes etter antall ord som huskes korrekt, med poengsum for en enkelt prøve som varierer fra et minimum på 0 til et maksimum på 15. En høyere poengsum indikerer bedre ytelse.

Endringer i fargespor-test (CTT) score ved 6 måneder og 1 år

Vurdert ved hjelp av Color Trails Test (CTT) for å måle vedvarende oppmerksomhet og prosesseringshastighet.
Ytelsen poengsettes ved tiden som kreves for å fullføre oppgaven.
Mens det teoretiske minimum er større enn 0 sekunder, avsluttes testen vanligvis hvis den ikke er fullført innen en maksimal grensetid på 240 sekunder.
En lavere score (raskere tid) indikerer bedre ytelse.

Endringer i Stroop farge- og ordtest (SCWT) poengsum etter 6 måneder og 1 år

Vurdert ved bruk av Stroop Farge- og Ordtest (SCWT) for å måle eksekutiv funksjon. Ytelsen poenglegges ved tiden for fullføring og antall feil. Minimumsscore er 0 sekunder og 0 feil. Det er ingen teoretisk maksimal tid, men maksimalt antall feil er begrenset av det totale antallet elementer på testkortet (f.eks. 100 feil på et 100-elementers kort). Lavere tider og færre feil indikerer bedre ytelse.

Endringer i verbal flyttest (VFT) poengsum ved 6 måneder og 1 år

Vurdert ved bruk av Verbal Fluency Test (VFT) for å måle språkproduksjon og utøvende kontroll.
Ytelse poengsettes etter det totale antallet korrekte ord generert i en gitt tid.
Minimumsscore er 0, men det er ingen definert maksimumsscore.
En høyere score indikerer bedre ytelse.