Isosorbide Mononitrato e Butilftalide per Ridurre il Rischio di Disabilità nei Pazienti con Ictus Lacunare Acuto (IMPACT)

Sperimentale: isosorbide mononitrato più butilftalide

Droga: Isosorbide Mononitrato

Giorni 1-7: Iniezione di isosorbide mononitrato, 20 mg una volta al giorno per infusione endovenosa.

Giorni 8-6 mesi: Compresse a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato, 40 mg una volta al giorno per via orale (dose ridotta a 20 mg una volta al giorno durante la settimana finale).

Droga: Butilftalide

Giorni 1-7: Iniezione di butilftalide, 25 mg due volte al giorno per infusione endovenosa.

Giorni 8-6 mesi: Capsule molli di butilftalide, 200 mg tre volte al giorno per via orale.

Sperimentale: placebo di mononitrato di isosorbide più butilftalide

Droga: Isosorbide Mononitrato

Giorni 1-7: Iniezione di isosorbide mononitrato, 20 mg una volta al giorno per infusione endovenosa.

Giorni 8-6 mesi: Compresse a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato, 40 mg una volta al giorno per via orale (dose ridotta a 20 mg una volta al giorno durante la settimana finale).

Droga: Butilftalide Placebo

Giorni 1-7: Iniezione di placebo di butilftalide, due volte al giorno per infusione endovenosa.

Giorni 8-6 mesi: Capsule molli di placebo di butilftalide, 2 capsule tre volte al giorno per via orale.

Sperimentale: isosorbide mononitrato placebo più butilftalide

Droga: Butilftalide

Giorni 1-7: Iniezione di butilftalide, 25 mg due volte al giorno per infusione endovenosa.

Giorni 8-6 mesi: Capsule molli di butilftalide, 200 mg tre volte al giorno per via orale.

Droga: Isosorbide Mononitrato Placebo

Giorni 1-7: Placebo di isosorbide mononitrato iniettabile, una volta al giorno per infusione endovenosa.

Giorni 8-6 mesi: Placebo di compressa a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato, una volta al giorno per via orale (dose ridotta a mezza compressa una volta al giorno durante la settimana finale).

Comparatore placebo: isosorbide mononitrato placebo più butilftalide placebo

Droga: Butilftalide Placebo

Giorni 1-7: Iniezione di placebo di butilftalide, due volte al giorno per infusione endovenosa.

Giorni 8-6 mesi: Capsule molli di placebo di butilftalide, 2 capsule tre volte al giorno per via orale.

Droga: Isosorbide Mononitrato Placebo

Giorni 1-7: Placebo di isosorbide mononitrato iniettabile, una volta al giorno per infusione endovenosa.

Giorni 8-6 mesi: Placebo di compressa a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato, una volta al giorno per via orale (dose ridotta a mezza compressa una volta al giorno durante la settimana finale).

Proporzione di partecipanti con disabilità post-ictus a 6 mesi

Un endpoint composito definito come l'occorrenza di uno qualsiasi dei seguenti: punteggio della scala Rankin modificata (mRS) ≥ 3, eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), deterioramento cognitivo o mortalità per tutte le cause. La mRS misura l'esito funzionale post-ictus su una scala da 0 (nessun sintomo) a 6 (morte). MACE include ictus non fatale, infarto miocardico (MI) non fatale e morte vascolare.La valutazione della funzione cognitiva coinvolge tre fasi: un test di screening cognitivo, test cognitivi supplementari e l'arbitraggio da parte di un comitato di esperti. La versione di Pechino del Montreal Cognitive Assessment (MoCA) è utilizzata come scala di screening cognitivo. I punteggi sul MoCA vanno da 0 a 30, con punteggi più bassi che indicano un maggiore deterioramento cognitivo.La valutazione cognitiva supplementare include la valutazione di diversi domini: funzione esecutiva, attenzione e velocità di elaborazione, linguaggio e memoria, nonché le attività della vita quotidiana.

Incidenza di cefalea moderata o più grave entro 6 mesi

La gravità della cefalea viene valutata utilizzando la Scala di Valutazione Numerica (NRS), dove: 0 indica nessun dolore; 1 rappresenta una cefalea lieve (inclusi sensazioni di pressione alla testa o pulsazioni che non sono considerate dolorose); un punteggio di 4 o superiore (≥4) rappresenta una cefalea di intensità almeno moderata; e 10 rappresenta la peggior cefalea immaginabile per il soggetto.

Proporzione di partecipanti con disabilità post-ictus a 1 anno

La definizione di disabilità post-ictus è la stessa della misura di esito primario.

Proporzione di partecipanti con punteggio sulla scala Rankin modificata (mRS) ≥ 3 a 6 mesi e 1 anno

La Scala di Rankin modificata (mRS) viene utilizzata per misurare il grado di disabilità e dipendenza dopo un ictus. La scala va da 0 a 6. Un punteggio di 0 indica nessun sintomo, 1 indica nessuna disabilità significativa, 2 indica una lieve disabilità, 3 indica una disabilità moderata, 4 indica una disabilità moderatamente grave, 5 indica una disabilità grave e 6 indica la morte.

Incidenza di ictus ricorrente entro 6 mesi e 1 anno

Proporzione di partecipanti con demenza a 6 mesi e 1 anno

Demenza (devono essere soddisfatti tutti i seguenti criteri):

A. Evidenza di un significativo declino cognitivo rispetto a un precedente livello di prestazione in uno o più domini cognitivi (attenzione complessa, funzione esecutiva, apprendimento e memoria, linguaggio, percettivo-motorio o cognizione sociale) basato su:1. Preoccupazione da parte dell'individuo, di un informatore esperto o del clinico che ci sia stato un significativo declino nella funzione cognitiva. 2. Una compromissione sostanziale nelle prestazioni cognitive, preferibilmente documentata da test neuropsicologici standardizzati o, in loro assenza, da un'altra valutazione clinica quantificata.

B. I deficit cognitivi interferiscono con l'indipendenza nelle attività quotidiane (cioè, come minimo, richiedono assistenza con attività strumentali complesse della vita quotidiana, come pagare le bollette o gestire i farmaci).

C. I deficit cognitivi non si verificano esclusivamente nel contesto di un delirium.

D. I deficit cognitivi non sono meglio spiegati da un altro disturbo mentale.

Punteggi della Scala dell'Ictus dei National Institutes of Health (NIHSS) a 7 giorni, 6 mesi e 1 anno (incluse le variazioni rispetto al basale)

La Scala dell'Ictus degli Istituti Nazionali di Salute (NIHSS) è uno strumento standardizzato utilizzato per misurare oggettivamente la gravità di un ictus quantificando i deficit neurologici di un paziente. I suoi scopi principali sono valutare l'acuità di un ictus, guidare le decisioni terapeutiche e prevedere gli esiti del paziente. Il punteggio totale della scala varia da 0 a 42, con punteggi più alti che rappresentano un danno neurologico più grave.

Incidenza di ipotensione entro 6 mesi

L'ipotensione è definita come una pressione sanguigna sistolica (SBP) inferiore a 100 mmHg o una diminuzione del 30% rispetto al basale.

Incidenza della sincope entro 6 mesi

La sincope è una perdita transitoria di coscienza causata da ipoperfusione cerebrale globale transitoria, caratterizzata da un esordio rapido, breve durata e recupero spontaneo e completo.

La diagnosi richiede che siano soddisfatte le seguenti condizioni:

1. Una perdita transitoria di coscienza con esordio rapido (da pochi secondi a 1 minuto);
2. Una breve durata (da pochi secondi a pochi minuti);
3. Recupero spontaneo e completo;
4. Assenza di segni neurologici focali;
5. Esclusione di trauma cranico e crisi epilettiche.

Incidenza di compromissione della funzionalità epatica entro 6 mesi

L'alterazione della funzionalità epatica può essere diagnosticata se almeno uno dei seguenti criteri è soddisfatto:

1. AST o ALT sierica > 5 × il limite superiore del normale (ULN), o ALP > 2 × ULN (o da un valore basale anomalo);
2. Bilirubina totale sierica (TBil) > 2,5 mg/dL (42,75 µmol/L) accompagnata da qualsiasi elevazione dei livelli sierici di AST, ALT o ALP.

Incidenza di qualsiasi sanguinamento entro 6 mesi

Gli eventi emorragici sono valutati utilizzando la classificazione GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) e categorizzati come gravi, moderati o lievi.

Incidenza di emorragia intracranica sintomatica entro 6 mesi

Secondo la Classificazione dell'Emorragia di Heidelberg stabilita al 12° workshop sulla Terapia Trombolitica nell'Ictus Ischemico Acuto in Germania nel 2015, l'emorragia intracerebrale sintomatica (sICH) è definita come il soddisfacimento di tutte le seguenti condizioni:

1. Qualsiasi forma di emorragia intracranica (inclusi i tipi 1a, 1b, 1c, 2, 3a, 3b, 3c e 3d della classificazione di Heidelberg) che viene rilevata tramite imaging (TC cranio o RM) e confermata da un radiologo;
2. Il paziente manifesta un deterioramento clinico, definito come: un aumento del punteggio NIHSS di ≥ 4 punti rispetto all'ultimo punteggio prima del deterioramento, OPPURE un aumento di ≥ 2 punti su qualsiasi singolo item dell'NIHSS, OPPURE un esito che porta all'intubazione tracheale, alla craniectomia decompressiva, al drenaggio ventricolare o ad altro importante intervento medico/chirurgico;
3. Il deterioramento clinico non può essere spiegato da alcuna causa diversa dall'emorragia intracranica.

≥ 80% dei pazienti assume ≥ 50% della dose dello studio fino a 6 mesi

Concentrazione dei biomarcatori ematici predittivi dell'efficacia del farmaco a 6 mesi e 1 anno

Variazioni nei livelli di indicatori di neuroinfiammazione, indicatori di infiammazione trombotica e nuovi biomarcatori ematici [ad es. fosfodiesterasi 3A (PDE3A), transgelina 2 (TAGLN2), subunità alfa M dell'integrina (ITGAM), fosfatasi proteica, Mg2+/Mn2+ dipendente 1D (PPM1D)] associati alla prognosi della CSVD rispetto ai livelli basali a 6 mesi e 1 anno.

Modifiche nell'integrità della sostanza bianca a 6 mesi e 1 anno

Valutato utilizzando l'Imaging con Tensore di Diffusione (DTI) con trattografia delle fibre per valutare l'integrità strutturale del tratto delle fibre della sostanza bianca.

Cambiamenti nelle reti di connettività funzionale a 6 mesi e 1 anno

Valutato utilizzando risonanza magnetica funzionale a riposo (rs-fMRI) per misurare la correlazione temporale e la connettività tra le regioni cerebrali all'interno di una specifica rete.

Cambiamenti nell'accoppiamento neurovascolare (biomarcatore di imaging) a 6 mesi e 1 anno

Valutato combinando l'etichettatura spin arteriosa (ASL) e la risonanza magnetica funzionale dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) per misurare la risposta emodinamica seguente l'attività neurale in regioni specifiche.

Cambiamenti nella funzione glinfatica a 6 mesi e 1 anno

Valutato utilizzando due metodi complementari: l'indice Diffusion Tensor Image Analysis Along the Perivascular Space (DTI-ALPS), che funge da proxy di imaging per l'attività del sistema glinfatico, e la quantificazione del volume degli Spazi Perivascolari Allargati dei Gangli della Base (BG-EPVS) da immagini 3D T2-pesate ad alta risoluzione.

Cambiamenti nell'acqua libera del tessuto cerebrale a 6 mesi e 1 anno

Valutato utilizzando modelli di Diffusion Tensor Imaging (DTI) a più compartimenti per quantificare la frazione di acqua libera extracellulare, considerata un marker per neuroinfiammazione ed edema.

Variazioni nella variabilità della frequenza cardiaca (HRV) a 6 mesi e 1 anno

Valutato tramite l'analisi delle registrazioni dell'elettrocardiogramma (ECG) per valutare l'equilibrio del sistema nervoso autonomo.

Cambiamenti nella pressione sanguigna ortostatica a 6 mesi e 1 anno

Valutato tramite test ortostatici per misurare la risposta del sistema cardiovascolare ai cambiamenti posturali.

Cambiamenti nell'autoregolazione cerebrale a 6 mesi e 1 anno

Valutato mediante ecografia Doppler transcranica (TCD) per misurare la capacità del cervello di mantenere un flusso sanguigno cerebrale stabile nonostante le variazioni della pressione sanguigna.

Cambiamenti nella reattività cerebrovascolare a 6 mesi e 1 anno

Valutato mediante ecografia Doppler transcranica (TCD) per misurare la capacità dilatatoria dei vasi sanguigni cerebrali in risposta a uno stimolo vasodilatatore (ad esempio, CO₂).

Cambiamenti nell'accoppiamento neurovascolare (parametro emodinamico cerebrale) a 6 mesi e 1 anno

Valutato mediante ecografia Doppler transcranica (TCD) in stato di compito per misurare la relazione tra l'attività neurale transitoria e la successiva risposta del flusso sanguigno cerebrale.

Cambiamenti nella dispersione oscillatoria dell'elettroencefalografia (EEG) a 6 mesi e 1 anno

Valutazione dei segnali neuroelettrici quantificando la dispersione e la variabilità dell'attività oscillatoria all'interno delle diverse bande di frequenza EEG (ad esempio, Delta, Theta, Alpha, Beta).

Cambiamenti nel punteggio del test di apprendimento verbale uditivo di Rey (RAVLT) a 6 mesi e 1 anno

Valutato utilizzando il Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) per misurare la memoria e la capacità di apprendimento. Le prestazioni sono valutate in base al numero di parole ricordate correttamente, con punteggi per una singola prova che vanno da un minimo di 0 a un massimo di 15. Un punteggio più alto indica prestazioni migliori.

Cambiamenti nel punteggio del test delle piste colorate (CTT) a 6 mesi e 1 anno

Valutato utilizzando il Color Trails Test (CTT) per misurare l'attenzione sostenuta e la velocità di elaborazione.
Le prestazioni sono valutate in base al tempo necessario per completare il compito.
Sebbene il minimo teorico sia superiore a 0 secondi, il test viene generalmente interrotto se non viene completato entro un tempo massimo di 240 secondi.
Un punteggio più basso (tempo più rapido) indica prestazioni migliori.

Variazioni nel punteggio del test di Stroop colore e parola (SCWT) a 6 mesi e 1 anno

Valutato utilizzando il Test di Stroop di Colore e Parola (SCWT) per misurare la funzione esecutiva. Le prestazioni sono valutate in base al tempo di completamento e al numero di errori. Il punteggio minimo è 0 secondi e 0 errori. Non esiste un tempo massimo teorico, ma il numero massimo di errori è limitato dal numero totale di elementi sulla scheda del test (ad esempio, 100 errori su una scheda con 100 elementi). Tempi più brevi e meno errori indicano prestazioni migliori.

Cambiamenti nel punteggio del test di fluenza verbale (VFT) a 6 mesi e 1 anno

Valutato utilizzando il Test di Fluenza Verbale (VFT) per misurare la produzione linguistica e il controllo esecutivo. Le prestazioni vengono valutate in base al numero totale di parole corrette generate in un tempo prestabilito. Il punteggio minimo è 0, ma non esiste un punteggio massimo definito. Un punteggio più alto indica prestazioni migliori.