급성 작은뇌경색 환자의 장애 위험 감소를 위한 이소소르비드 모노니트레이트 및 부틸프탈라이드(IMPACT)

실험적: 이소소르비드 모노니트레이트 플러스 부틸프탈라이드

의약품: 이소소르비드 모노니트레이트

1-7일: 이소소르바이드 모노나이트레이트 주사, 정맥 주입으로 1일 1회 20mg.

8일-6개월: 이소소르바이드 모노나이트레이트 서방정, 경구로 1일 1회 40mg (마지막 주 동안 용량을 1일 1회 20mg으로 감량).

의약품: 부틸프탈라이드

1-7일: 부틸프탈라이드 주사, 정맥 주입으로 1일 2회 25mg.

8일-6개월: 부틸프탈라이드 연질캡슐, 경구로 1일 3회 200mg.

실험적: 이소소르비드 모노니트레이트 플러스 부틸프탈라이드 위약

의약품: 이소소르비드 모노니트레이트

1-7일: 이소소르바이드 모노나이트레이트 주사, 정맥 주입으로 1일 1회 20mg.

8일-6개월: 이소소르바이드 모노나이트레이트 서방정, 경구로 1일 1회 40mg (마지막 주 동안 용량을 1일 1회 20mg으로 감량).

의약품: 부틸프탈라이드 위약

1-7일: 경구 투여용 부틸프탈라이드 주사 위약, 정맥 주입으로 1일 2회 투여.

8일-6개월: 부틸프탈라이드 연질 캡슐 위약, 1일 3회 2캡슐 경구 투여.

실험적: 이소소르바이드 모노니트레이트 위약 플러스 부틸프탈라이드

의약품: 부틸프탈라이드

1-7일: 부틸프탈라이드 주사, 정맥 주입으로 1일 2회 25mg.

8일-6개월: 부틸프탈라이드 연질캡슐, 경구로 1일 3회 200mg.

의약품: 이소소르비드 모노나이트레이트 위약

1-7일차: 이소소르바이드 모노나이트레이트 주사 위약, 정맥 주입으로 1일 1회 투여.

8일차-6개월: 이소소르바이드 모노나이트레이트 서방정 위약, 경구로 1일 1회 투여(마지막 주 동안 용량을 1일 1회 반정으로 감량).

위약 비교기: 아이소소르비드 모노나이트레이트 위약 더하기 부틸프탈라이드 위약

의약품: 부틸프탈라이드 위약

1-7일: 경구 투여용 부틸프탈라이드 주사 위약, 정맥 주입으로 1일 2회 투여.

8일-6개월: 부틸프탈라이드 연질 캡슐 위약, 1일 3회 2캡슐 경구 투여.

의약품: 이소소르비드 모노나이트레이트 위약

1-7일차: 이소소르바이드 모노나이트레이트 주사 위약, 정맥 주입으로 1일 1회 투여.

8일차-6개월: 이소소르바이드 모노나이트레이트 서방정 위약, 경구로 1일 1회 투여(마지막 주 동안 용량을 1일 1회 반정으로 감량).

6개월 시점에서 뇌졸중 후 장애가 있는 참가자 비율

다음 중 하나 이상이 발생하는 것으로 정의된 복합 종료점: 수정된 랭킨 척도(mRS) 점수 ≥ 3, 주요 심혈관 이상 사건(MACE), 인지 장애 또는 모든 원인으로 인한 사망. mRS는 뇌졸중 후 기능적 결과를 0(증상 없음)에서 6(사망)까지의 척도로 측정합니다. MACE에는 비치명적 뇌졸중, 비치명적 심근경색(MI) 및 혈관성 사망이 포함됩니다.인지 기능 평가는 세 단계로 이루어집니다: 인지 선별 검사, 보충 인지 검사, 전문가 패널의 판정. 베이징판 몬트리올 인지 평가(MoCA)가 인지 선별 척도로 사용됩니다. MoCA 점수 범위는 0~30점이며, 낮은 점수는 더 심각한 인지 장애를 나타냅니다.보충 인지 평가에는 몇 가지 영역의 평가가 포함됩니다: 실행 기능, 주의력 및 처리 속도, 언어, 기억, 그리고 일상 생활 활동.

6개월 이내 중등도 이상 두통의 발생률

두통 심각도는 수치 평가 척도(NRS)를 사용하여 평가하며, 여기서: 0은 통증 없음을 나타냅니다; 1은 경미한 두통(통증으로 간주되지 않는 머리 압박감이나 욱씀거림을 포함)을 나타냅니다; 4점 이상(≥4)은 적어도 중등도 강도의 두통을 나타냅니다; 그리고 10점은 대상자가 상상할 수 있는 최악의 두통을 나타냅니다.

1년 후 뇌졸중 후 장애가 발생한 참가자의 비율

뇌졸중 후 장애의 정의는 주요 결과 측정과 동일합니다.

6개월 및 1년 시점에서 수정된 Rankin 척도(mRS) 점수가 ≥ 3인 참여자 비율

수정된 랭킨 척도(mRS)는 뇌졸중 이후의 장애 정도와 의존도를 측정하는 데 사용됩니다. 척도는 0에서 6까지의 범위를 가집니다. 0점은 증상이 없음을 나타내고, 1점은 중대한 장애가 없음을 나타내며, 2점은 경미한 장애를 나타내고, 3점은 중등도 장애를 나타내며, 4점은 중등도 중증 장애를 나타내고, 5점은 중증 장애를 나타내며, 6점은 사망을 나타냅니다.

6개월 및 1년 이내 재발성 뇌졸중 발생률

6개월 및 1년 시점에서 치매가 있는 참가자 비율

치매 (다음 기준을 모두 충족해야 함):

A. 이전 수행 수준에서 하나 이상의 인지 영역(복합 주의력, 실행 기능, 학습 및 기억, 언어, 지각-운동, 또는 사회 인지)에서 유의미한 인지 저하 증거가 있어야 하며, 다음을 기반으로 함:1.개인, 정보 제공자 또는 임상의의 인지 기능에 유의미한 저하가 있었다는 우려. 2.표준화된 신경심리학적 검사로 문서화된 실질적인 인지 수행 장애, 또는 그 부재 시 다른 정량화된 임상 평가.

B. 인지 결손이 일상 활동의 독립성을 방해함 (즉, 최소한 복잡한 도구적 일상 생활 활동, 예: 청구서 지불 또는 약물 관리에 도움이 필요함).

C. 인지 결손이 섬망 상황에서만 독점적으로 발생하지 않음.

D. 인지 결손이 다른 정신 장애로 더 잘 설명되지 않음.

국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS) 점수: 7일, 6개월 및 1년 시점(기저선 대비 변화 포함)

미국 국립 보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)는 환자의 신경학적 결손을 정량화하여 뇌졸중의 중증도를 객관적으로 측정하는 데 사용되는 표준화된 도구입니다. 이 척도의 주요 목적은 뇌졸중의 급성도를 평가하고, 치료 결정을 안내하며, 환자 예후를 예측하는 것입니다. 척도의 총 점수 범위는 0에서 42까지이며, 점수가 높을수록 더 심각한 신경학적 손상을 나타냅니다.

6개월 이내 저혈압 발생률

저혈압은 수축기 혈압(SBP)이 100 mmHg 미만이거나 기준치에서 30% 감소한 것으로 정의됩니다.

6개월 이내 실신 발생률

실신은 일시적인 전뇌 관류 저하로 인한 일시적인 의식 상실로, 급속한 발병, 짧은 지속 시간, 자발적이고 완전한 회복이 특징입니다.

진단을 위해서는 다음 조건을 충족해야 합니다:

1. 급속한 발병(수초에서 1분)으로 인한 일시적인 의식 상실;
2. 짧은 지속 시간(수초에서 수분);
3. 자발적이고 완전한 회복;
4. 국소 신경학적 징후의 부재;
5. 두부 외상 및 간질 발작의 배제.

6개월 이내 간 기능 장애 발생률

다음 기준 중 적어도 하나를 충족하면 간 기능 장애로 진단될 수 있습니다:

1. 혈청 AST 또는 ALT > 정상 상한치(ULN)의 5배, 또는 ALP > ULN의 2배(또는 이상 기준값으로부터);
2. 혈청 총 빌리루빈(TBil) > 2.5 mg/dL(42.75 µmol/L)로서 혈청 AST, ALT 또는 ALP 수치의 상승을 동반하는 경우.

6개월 내 모든 출혈 발생률

출혈 사건은 GUSTO(Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) 분류를 사용하여 평가되며, 심각, 중등도 또는 경미로 분류됩니다.

6개월 이내 증상성 두개내 출혈 발생률

2015년 독일에서 열린 제12회 급성 허혈성 뇌졸중 혈전용해요법 워크숍에서 확립된 하이델베르크 출혈 분류에 따르면, 증상성 뇌내출혈(sICH)은 다음의 모든 조건을 충족하는 것으로 정의됩니다:

1. 영상 검사(뇌 CT 또는 MRI)로 확인되고 방사선 전문의에 의해 확진된 모든 형태의 두개내 출혈(하이델베르크 분류의 유형 1a, 1b, 1c, 2, 3a, 3b, 3c, 3d 포함);
2. 환자가 임상적 악화를 경험하는 경우, 이는 다음과 같이 정의됩니다: 악화 이전의 마지막 점수 대비 NIHSS 점수가 ≥ 4점 증가하거나, NIHSS의 개별 항목 중 어느 하나에서 ≥ 2점 증가하거나, 기관내 삽관, 감압 두개골절제술, 뇌실 배액술 또는 기타 주요 의료/수술적 중재를 초래하는 결과;
3. 임상적 악화가 두개내 출혈 이외의 다른 원인으로 설명될 수 없음.

≥ 80%의 환자가 6개월까지 시험 용량의 ≥ 50%를 복용함

6개월 및 1년 시점에서 약물 효능을 예측하는 혈액 바이오마커의 농도

기저 수준과 비교하여 6개월 및 1년 시점에서 CSVD 예후와 관련된 신경염증 지표, 혈전성 염증 지표 및 새로운 혈액 기반 바이오마커 [예: 포스포디에스테라제 3A(PDE3A), 트랜스겔린 2(TAGLN2), 인테그린 서브유닛 알파 M(ITGAM), 단백 인산가수분해효소, Mg2+/Mn2+ 의존성 1D(PPM1D)] 수준의 변화

6개월 및 1년 시점의 백질 무결성 변화

백질 섬유로의 구조적 무결성을 평가하기 위해 확산 텐서 영상(DTI)과 섬유 추적법을 사용하여 평가되었습니다.

6개월 및 1년 시점의 기능적 연결성 네트워크 변화

특정 네트워크 내 뇌 영역 간의 시간적 상관관계와 연결성을 측정하기 위해 휴지 상태 기능성 MRI(rs-fMRI)를 사용하여 평가됨.

6개월 및 1년 시점에서의 신경혈관 결합(영상 바이오마커) 변화

동맥 스핀 라벨링(ASL)과 혈중 산소 수준 의존성(BOLD) fMRI를 결합하여 특정 영역에서 신경 활동 이후의 혈역학적 반응을 측정하는 것으로 평가되었습니다.

6개월 및 1년 시점의 글림파틱 기능 변화

두 가지 보완적 방법을 사용하여 평가하였습니다: 혈관 주위 공간을 따른 확산 텐서 영상 분석(DTI-ALPS) 지수로서, 이는 글림프 시스템 활동의 영상적 대리 지표 역할을 하며, 고해상도 3D T2 강조 영상으로부터 기저핵 확대 혈관 주위 공간(BG-EPVS) 부피의 정량화를 포함합니다.

6개월 및 1년 시점의 뇌 조직 자유수 변화

세포 외 자유 수분의 비율을 정량화하기 위해 다중 구획 확산 텐서 영상(DTI) 모델을 사용하여 평가하였으며, 이는 신경염증과 부종의 표지자로 간주됩니다.

6개월 및 1년 시점의 심박변이도(HRV) 변화

자율신경계의 균형을 평가하기 위해 심전도(ECG) 기록 분석을 통해 평가됨.

6개월 및 1년 시점의 기립성 혈압 변화

자세 변화에 대한 심혈관계 반응을 측정하기 위해 기립 검사를 통해 평가됨.

6개월 및 1년 후 뇌 자동 조절의 변화

혈압 변화에도 불구하고 뇌가 안정적인 뇌혈류를 유지하는 능력을 측정하기 위해 경두개 도플러(TCD) 초음파를 사용하여 평가함.

6개월 및 1년 시점의 뇌혈관 반응성 변화

경두개 도플러(TCD) 초음파를 사용하여 혈관확장 자극(예: CO₂)에 대한 대뇌 혈관의 확장 능력을 측정하여 평가합니다.

6개월 및 1년 시점에서의 신경혈관 결합(뇌 혈역학 매개변수) 변화

과제 상태 경두개 도플러(TCD) 초음파를 사용하여 일시적인 신경 활동과 후속 뇌혈류 반응 간의 관계를 측정하기 위해 평가되었습니다.

6개월 및 1년 시점의 뇌파(EEG) 진동 분산 변화

다양한 EEG 주파수 대역(예: 델타, 세타, 알파, 베타) 내에서 진동 활동의 분산과 변동성을 정량화하여 신경전기 신호를 평가합니다.

6개월 및 1년 시점의 레이 청각 언어 학습 검사(RAVLT) 점수 변화

기억력과 학습 능력을 측정하기 위해 Rey Auditory Verbal Learning Test(RAVLT)를 사용하여 평가되었습니다. 수행은 올바르게 회상된 단어의 수로 점수가 매겨지며, 단일 시행의 점수 범위는 최소 0점에서 최대 15점까지입니다. 점수가 높을수록 더 나은 수행 능력을 나타냅니다.

6개월 및 1년 시점의 색상연결검사(CTT) 점수 변화

지속적 주의력과 처리 속도를 측정하기 위해 색 선 따라가기 검사(Color Trails Test, CTT)를 사용하여 평가했습니다. 수행은 과제를 완료하는 데 필요한 시간으로 점수가 매겨집니다. 이론적인 최소값이 0초보다 크지만, 검사는 일반적으로 최대 240초의 차단 시간 내에 완료되지 않으면 중단됩니다. 낮은 점수(빠른 시간)는 더 나은 수행을 나타냅니다.

Stroop 색상 및 단어 검사(SCWT) 점수의 6개월 및 1년 시점에서의 변화

스트룹 색상 및 단어 검사(SCWT)를 사용하여 실행 기능을 측정했습니다. 수행은 완료 시간과 오류 수로 점수가 매겨집니다. 최소 점수는 0초와 0오류입니다. 이론적으로 최대 시간은 없지만, 최대 오류 수는 검사 카드의 총 항목 수에 의해 제한됩니다(예: 100항목 카드에서 100오류). 더 짧은 시간과 더 적은 오류는 더 나은 수행을 나타냅니다.

6개월 및 1년 시점에서 언어 유창성 검사(VFT) 점수 변화

언어 생산과 실행 통제를 측정하기 위해 언어 유창성 검사(VFT)를 사용하여 평가합니다. 성능은 정해진 시간 내에 생성된 정확한 단어의 총 수로 점수를 매깁니다. 최소 점수는 0점이지만, 정의된 최대 점수는 없습니다. 점수가 높을수록 성능이 더 좋음을 나타냅니다.