Isosorbida Mononitrato y Butilftalida para Reducir el Riesgo de Discapacidad en Pacientes con Ictus Lacunar Agudo (IMPACT)

Experimental: mononitrato de isosorbida más butilftalida

Droga: Mononitrato de Isosorbida

Días 1-7: Inyección de mononitrato de isosorbida, 20 mg una vez al día por infusión intravenosa.

Días 8-6 meses: Comprimidos de liberación sostenida de mononitrato de isosorbida, 40 mg una vez al día por vía oral (dosis reducida a 20 mg una vez al día durante la última semana).

Droga: Butilftalida

Días 1-7: Inyección de Butilftalida, 25 mg dos veces al día por infusión intravenosa.

Días 8-6 meses: Cápsulas blandas de Butilftalida, 200 mg tres veces al día por vía oral.

Experimental: placebo de mononitrato de isosorbida más butilftalida

Droga: Mononitrato de Isosorbida

Días 1-7: Inyección de mononitrato de isosorbida, 20 mg una vez al día por infusión intravenosa.

Días 8-6 meses: Comprimidos de liberación sostenida de mononitrato de isosorbida, 40 mg una vez al día por vía oral (dosis reducida a 20 mg una vez al día durante la última semana).

Droga: Butilftalida Placebo

Días 1-7: Placebo de inyección de butilftalida, dos veces al día por infusión intravenosa.

Días 8-6 meses: Placebo de cápsula blanda de butilftalida, 2 cápsulas tres veces al día por vía oral.

Experimental: placebo de mononitrato de isosorbida más butilftalida

Droga: Butilftalida

Días 1-7: Inyección de Butilftalida, 25 mg dos veces al día por infusión intravenosa.

Días 8-6 meses: Cápsulas blandas de Butilftalida, 200 mg tres veces al día por vía oral.

Droga: Isosorbida Mononitrato Placebo

Días 1-7: Placebo de inyección de mononitrato de isosorbida, una vez al día por infusión intravenosa.

Días 8-6 meses: Placebo de tableta de liberación sostenida de mononitrato de isosorbida, una vez al día por vía oral (dosis reducida a media tableta una vez al día durante la última semana).

Comparador de placebos: isosorbida mononitrato placebo más butilftalida placebo

Droga: Butilftalida Placebo

Días 1-7: Placebo de inyección de butilftalida, dos veces al día por infusión intravenosa.

Días 8-6 meses: Placebo de cápsula blanda de butilftalida, 2 cápsulas tres veces al día por vía oral.

Droga: Isosorbida Mononitrato Placebo

Días 1-7: Placebo de inyección de mononitrato de isosorbida, una vez al día por infusión intravenosa.

Días 8-6 meses: Placebo de tableta de liberación sostenida de mononitrato de isosorbida, una vez al día por vía oral (dosis reducida a media tableta una vez al día durante la última semana).

Proporción de participantes con discapacidad post-ictus a los 6 meses

Un criterio de valoración compuesto definido como la ocurrencia de cualquiera de los siguientes: puntuación en la escala de Rankin modificada (mRS) ≥ 3, eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE), deterioro cognitivo o mortalidad por todas las causas. La mRS mide el resultado funcional tras un ictus en una escala de 0 (sin síntomas) a 6 (muerte). Los MACE incluyen ictus no fatal, infarto de miocardio (IM) no fatal y muerte vascular. La evaluación de la función cognitiva implica tres etapas: una prueba de cribado cognitivo, pruebas cognitivas complementarias y la adjudicación por un panel de expertos. Se utiliza la versión de Pekín de la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) como escala de cribado cognitivo. Las puntuaciones en el MoCA van de 0 a 30, siendo las puntuaciones más bajas indicativas de un mayor deterioro cognitivo. La evaluación cognitiva complementaria incluye la evaluación de varios dominios: función ejecutiva, atención y velocidad de procesamiento, lenguaje y memoria, así como actividades de la vida diaria.

Incidencia de cefalea moderada o más grave dentro de los 6 meses

La gravedad del dolor de cabeza se evalúa mediante la Escala Numérica de Calificación (NRS), donde: 0 indica ausencia de dolor; 1 representa un dolor de cabeza leve (incluye sensaciones de presión en la cabeza o palpitaciones que no se consideran dolorosas); una puntuación de 4 o superior (≥4) representa un dolor de cabeza de al menos intensidad moderada; y 10 representa el peor dolor de cabeza imaginable para el sujeto.

Proporción de participantes con discapacidad posterior al ictus al cabo de 1 año

La definición de discapacidad postictal es la misma que la medida de resultado primaria.

Proporción de participantes con una puntuación en la Escala de Rankin modificada (mRS) ≥ 3 a los 6 meses y 1 año

La Escala de Rankin modificada (mRS) se utiliza para medir el grado de discapacidad y dependencia después de un accidente cerebrovascular. La escala va de 0 a 6. Una puntuación de 0 representa la ausencia de síntomas, 1 representa una discapacidad no significativa, 2 representa una discapacidad leve, 3 representa una discapacidad moderada, 4 representa una discapacidad moderadamente grave, 5 representa una discapacidad grave y 6 representa la muerte.

Incidencia de accidente cerebrovascular recurrente dentro de los 6 meses y 1 año

Proporción de participantes con demencia a los 6 meses y 1 año

Demencia (deben cumplirse todos los siguientes criterios):

A. Evidencia de un deterioro cognitivo significativo respecto a un nivel previo de rendimiento en uno o más dominios cognitivos (atención compleja, función ejecutiva, aprendizaje y memoria, lenguaje, perceptual-motor o cognición social) basado en:1.Preocupación por parte del individuo, un informante conocedor o el clínico de que ha habido un deterioro significativo en la función cognitiva. 2.Un deterioro sustancial en el rendimiento cognitivo, preferiblemente documentado mediante pruebas neuropsicológicas estandarizadas o, en su ausencia, otra evaluación clínica cuantificada.

B. Los déficits cognitivos interfieren con la independencia en las actividades cotidianas (es decir, como mínimo, requieren asistencia con actividades instrumentales complejas de la vida diaria, como pagar facturas o gestionar medicamentos).

C. Los déficits cognitivos no ocurren exclusivamente en el contexto de un delirio.

D. Los déficits cognitivos no se explican mejor por otro trastorno mental.

Puntuaciones de la Escala de Accidente Cerebrovascular de los Institutos Nacionales de la Salud (NIHSS) a los 7 días, 6 meses y 1 año (incluyendo cambios desde el inicio)

La Escala de Ictus de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS) es una herramienta estandarizada utilizada para medir objetivamente la gravedad de un ictus mediante la cuantificación de los déficits neurológicos de un paciente. Sus propósitos principales son evaluar la agudeza de un ictus, guiar las decisiones de tratamiento y predecir los resultados del paciente. La puntuación total de la escala oscila entre 0 y 42, y las puntuaciones más altas representan un deterioro neurológico más grave.

Incidencia de hipotensión en 6 meses

La hipotensión se define como una presión arterial sistólica (PAS) inferior a 100 mmHg o una disminución del 30% con respecto al valor basal.

Incidencia de síncope en 6 meses

El síncope es una pérdida transitoria de la conciencia causada por hipoperfusión cerebral global transitoria, caracterizada por un inicio rápido, duración corta y recuperación espontánea y completa.

El diagnóstico requiere que se cumplan las siguientes condiciones:

1. Una pérdida transitoria de la conciencia con un inicio rápido (de unos segundos a 1 minuto);
2. Una duración corta (de unos segundos a unos minutos);
3. Recuperación espontánea y completa;
4. Ausencia de signos neurológicos focales;
5. Exclusión de traumatismo craneal y convulsiones epilépticas.

Incidencia de deterioro de la función hepática en un plazo de 6 meses

El deterioro de la función hepática puede diagnosticarse si se cumple al menos uno de los siguientes criterios:

1. AST o ALT sérica > 5 × el límite superior de lo normal (LSN), o ALP > 2 × LSN (o desde un valor basal anormal);
2. Bilirrubina total sérica (BT) > 2,5 mg/dL (42,75 µmol/L) acompañada de cualquier elevación en los niveles séricos de AST, ALT o ALP.

Incidencia de cualquier sangrado dentro de 6 meses

Los eventos hemorrágicos se evalúan utilizando la clasificación GUSTO (Utilización Global de Estreptoquinasa y Activador del Plasminógeno Tisular para Arterias Coronarias Ocluidas) y se clasifican como graves, moderados o leves.

Incidencia de hemorragia intracraneal sintomática dentro de los 6 meses

Según la Clasificación de Hemorragia de Heidelberg establecida en el 12º taller de Terapia Trombolítica en el Ictus Isquémico Agudo en Alemania en 2015, la hemorragia intracerebral sintomática (sICH) se define como el cumplimiento de todas las siguientes condiciones:

1. Cualquier forma de hemorragia intracraneal (incluyendo los tipos 1a, 1b, 1c, 2, 3a, 3b, 3c y 3d de la clasificación de Heidelberg) que se detecta mediante imágenes (TAC craneal o RMN) y es confirmada por un radiólogo;
2. El paciente experimenta un deterioro clínico, definido como: un aumento en la puntuación NIHSS de ≥ 4 puntos respecto a la última puntuación anterior al deterioro, O un aumento de ≥ 2 puntos en cualquier ítem individual del NIHSS, O un desenlace que conlleve intubación traqueal, craneotomía descompresiva, drenaje ventricular u otra intervención médica/quirúrgica mayor;
3. El deterioro clínico no puede explicarse por ninguna causa distinta a la hemorragia intracraneal.

≥ 80% de los pacientes tomando ≥ 50% de la dosis del ensayo hasta 6 meses

Concentración de biomarcadores sanguíneos predictivos de la eficacia del fármaco a los 6 meses y 1 año

Cambios en los niveles de indicadores de neuroinflamación, indicadores de inflamación trombótica y nuevos biomarcadores basados en sangre [p. ej. fosfodiesterasa 3A (PDE3A), transgelina 2 (TAGLN2), subunidad de integrina alfa M (ITGAM), proteína fosfatasa, Mg2+/Mn2+ dependiente 1D (PPM1D)] asociados con el pronóstico de ECVP en comparación con los niveles basales a los 6 meses y 1 año.

Cambios en la integridad de la materia blanca a los 6 meses y al año

Evaluado mediante Imágenes de Tensor de Difusión (DTI) con tractografía de fibras para evaluar la integridad estructural del tracto de fibras de materia blanca.

Cambios en las redes de conectividad funcional a los 6 meses y al año

Evaluado mediante resonancia magnética funcional en estado de reposo (rs-fMRI) para medir la correlación temporal y la conectividad entre regiones cerebrales dentro de una red específica.

Cambios en el acoplamiento neurovascular (biomarcador de imagen) a los 6 meses y 1 año

Evaluado mediante la combinación de Arterial Spin Labeling (ASL) y resonancia magnética funcional dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) para medir la respuesta hemodinámica tras la actividad neuronal en regiones específicas.

Cambios en la función glinfática a los 6 meses y 1 año

Evaluado mediante dos métodos complementarios: el índice de Análisis de Imágenes de Tensor de Difusión a lo Largo del Espacio Perivascular (DTI-ALPS), que sirve como un indicador por imagen de la actividad del sistema glinfático, y la cuantificación del volumen de Espacios Perivasculares Agrandados de los Ganglios Basales (BG-EPVS) a partir de imágenes 3D ponderadas en T2 de alta resolución.

Cambios en el agua libre del tejido cerebral a los 6 meses y 1 año

Evaluado mediante modelos de Imagen por Tensor de Difusión (DTI) multicompartimental para cuantificar la fracción de agua libre extracelular, considerada un marcador de neuroinflamación y edema.

Cambios en la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) a los 6 meses y 1 año

Evaluado mediante el análisis de los registros de electrocardiograma (ECG) para valorar el equilibrio del sistema nervioso autónomo.

Cambios en la presión arterial ortostática a los 6 meses y al año

Evaluado mediante pruebas ortostáticas para medir la respuesta del sistema cardiovascular a los cambios posturales.

Cambios en la autorregulación cerebral a los 6 meses y 1 año

Evaluado mediante ultrasonografía Doppler transcraneal (TCD) para medir la capacidad del cerebro de mantener un flujo sanguíneo cerebral estable a pesar de los cambios en la presión arterial.

Cambios en la reactividad cerebrovascular a los 6 meses y al año

Evaluado mediante ultrasonografía Doppler transcraneal (TCD) para medir la capacidad dilatatoria de los vasos sanguíneos cerebrales en respuesta a un estímulo vasodilatador (p. ej., CO₂).

Cambios en el acoplamiento neurovascular (parámetro de hemodinámica cerebral) a los 6 meses y 1 año

Evaluado mediante ultrasonografía Doppler transcraneal (TCD) en estado de tarea para medir la relación entre la actividad neural transitoria y la respuesta subsiguiente del flujo sanguíneo cerebral.

Cambios en la dispersión oscilatoria de electroencefalografía (EEG) a los 6 meses y 1 año

Evaluación de las señales neuroeléctricas mediante la cuantificación de la dispersión y variabilidad de la actividad oscilatoria dentro de las diferentes bandas de frecuencia del EEG (por ejemplo, Delta, Theta, Alpha, Beta).

Cambios en la puntuación del test de aprendizaje verbal auditivo de Rey (RAVLT) a los 6 meses y 1 año

Evaluado mediante la prueba de aprendizaje verbal auditivo de Rey (RAVLT) para medir la memoria y la capacidad de aprendizaje. El rendimiento se puntúa según el número de palabras recordadas correctamente, con puntuaciones para una sola prueba que van desde un mínimo de 0 hasta un máximo de 15. Una puntuación más alta indica un mejor rendimiento.

Cambios en la puntuación de la prueba de senderos de color (CTT) a los 6 meses y 1 año

Evaluado mediante la prueba Color Trails Test (CTT) para medir la atención sostenida y la velocidad de procesamiento. El rendimiento se puntúa por el tiempo necesario para completar la tarea. Aunque el mínimo teórico es superior a 0 segundos, la prueba normalmente se interrumpe si no se completa dentro de un tiempo máximo de corte de 240 segundos. Una puntuación más baja (tiempo más rápido) indica un mejor rendimiento.

Cambios en la puntuación de la prueba de colores y palabras de Stroop (SCWT) a los 6 meses y 1 año

Evaluado mediante la Prueba de Colores y Palabras de Stroop (SCWT) para medir la función ejecutiva. El rendimiento se puntúa mediante el tiempo de finalización y el número de errores. La puntuación mínima es de 0 segundos y 0 errores. No existe un tiempo máximo teórico, pero el número máximo de errores está limitado por el número total de elementos en la tarjeta de prueba (por ejemplo, 100 errores en una tarjeta de 100 elementos). Tiempos más bajos y menos errores indican un mejor rendimiento.

Cambios en la puntuación de la prueba de fluidez verbal (VFT) a los 6 meses y 1 año

Evaluado mediante la Prueba de Fluidez Verbal (VFT) para medir la producción del lenguaje y el control ejecutivo. El rendimiento se puntúa por el número total de palabras correctas generadas en un tiempo determinado. La puntuación mínima es 0, pero no hay una puntuación máxima definida. Una puntuación más alta indica un mejor rendimiento.