Isosorbidmononitrát a Butylftalid ke snížení rizika invalidity u pacientů s akutním lakunárním iktem (IMPACT)

Experimentální: isosorbid mononitrát plus butylftalid

Lék: Isosorbidmononitrát

Dny 1-7: Isosorbidmononitrátová injekce, 20 mg jednou denně intravenózní infuzí.

Dny 8-6 měsíců: Isosorbidmononitrátové tablety s prodlouženým uvolňováním, 40 mg jednou denně perorálně (dávka snížena na 20 mg jednou denně během posledního týdne).

Lék: Butylftalid

Dny 1-7: Injekce butylftalidu, 25 mg dvakrát denně nitrožilní infuzí.

Dny 8-6 měsíců: Měkké tobolky butylftalidu, 200 mg třikrát denně perorálně.

Experimentální: isosorbid mononitrát plus butylftalid placebo

Lék: Isosorbidmononitrát

Dny 1-7: Isosorbidmononitrátová injekce, 20 mg jednou denně intravenózní infuzí.

Dny 8-6 měsíců: Isosorbidmononitrátové tablety s prodlouženým uvolňováním, 40 mg jednou denně perorálně (dávka snížena na 20 mg jednou denně během posledního týdne).

Lék: Butylftalid Placebo

Dny 1-7: Placebo injekce butylftalidu, dvakrát denně nitrožilní infuzí.

Dny 8-6 měsíců: Placebo měkkých kapslí butylftalidu, 2 kapsle třikrát denně perorálně.

Experimentální: izosorbidmononitrát placebo plus butylftalid

Lék: Butylftalid

Dny 1-7: Injekce butylftalidu, 25 mg dvakrát denně nitrožilní infuzí.

Dny 8-6 měsíců: Měkké tobolky butylftalidu, 200 mg třikrát denně perorálně.

Lék: Isosorbidmononitrát Placebo

Dny 1-7: Placebo injekce isosorbid mononitrátu, jednou denně intravenózní infuzí.

Dny 8-6 měsíců: Placebo tablet s prodlouženým uvolňováním isosorbid mononitrátu, jednou denně perorálně (dávka snížena na půl tablety jednou denně během posledního týdne).

Komparátor placeba: placebo isosorbid mononitrát plus placebo butylftalid

Lék: Butylftalid Placebo

Dny 1-7: Placebo injekce butylftalidu, dvakrát denně nitrožilní infuzí.

Dny 8-6 měsíců: Placebo měkkých kapslí butylftalidu, 2 kapsle třikrát denně perorálně.

Lék: Isosorbidmononitrát Placebo

Dny 1-7: Placebo injekce isosorbid mononitrátu, jednou denně intravenózní infuzí.

Dny 8-6 měsíců: Placebo tablet s prodlouženým uvolňováním isosorbid mononitrátu, jednou denně perorálně (dávka snížena na půl tablety jednou denně během posledního týdne).

Podíl účastníků s postižením po cévní mozkové příhodě po 6 měsících

Kompozitní koncový bod definovaný jako výskyt kteréhokoli z následujících: skóre modifikované Rankinovy škály (mRS) ≥ 3, závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE), kognitivní porucha nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
mRS měří funkční výsledek po cévní mozkové příhodě na škále od 0 (žádné příznaky) do 6 (smrt).
MACE zahrnuje nefatální cévní mozkovou příhodu, nefatální infarkt myokardu (MI) a cévní úmrtí.
Hodnocení kognitivních funkcí zahrnuje tři fáze: kognitivní screeningový test, doplňkové kognitivní testování a posouzení odbornou komisí.
Pekingská verze Montrealského kognitivního hodnocení (MoCA) se používá jako kognitivní screeningová škála.
Skóre na MoCA se pohybuje od 0 do 30, přičemž nižší skóre indikuje větší kognitivní poruchu.
Doplňkové kognitivní hodnocení zahrnuje vyhodnocení několika oblastí: exekutivní funkce, pozornost a rychlost zpracování, řeč a paměť, stejně jako aktivity denního života.

Výskyt středně těžké nebo závažnější bolesti hlavy do 6 měsíců

Závažnost bolesti hlavy je hodnocena pomocí číselné hodnotící škály (NRS), kde: 0 znamená žádnou bolest; 1 představuje mírnou bolest hlavy (včetně pocitů tlaku v hlavě nebo pulzování, které nejsou považovány za bolestivé); skóre 4 nebo vyšší (≥4) představuje bolest hlavy alespoň střední intenzity; a 10 představuje nejhorší bolest hlavy, jakou si subjekt dokáže představit.

Podíl účastníků s postižením po cévní mozkové příhodě po 1 roce

Definice post-mrtvičního postižení je stejná jako primární výsledná míra.

Proporce účastníků s hodnotou modifikované Rankinovy škály (mRS) ≥ 3 v 6 měsících a 1 roce

Modifikovaná Rankinova škála (mRS) se používá k měření stupně postižení a závislosti po cévní mozkové příhodě. Škála se pohybuje od 0 do 6. Skóre 0 znamená žádné příznaky, 1 znamená žádné významné postižení, 2 znamená mírné postižení, 3 znamená středně těžké postižení, 4 znamená středně těžké až těžké postižení, 5 znamená těžké postižení a 6 znamená smrt.

Výskyt opakované mrtvice do 6 měsíců a 1 roku

Podíl účastníků s demencí po 6 měsících a 1 roce

Demence (musí být splněna všechna následující kritéria):

A. Důkaz významného kognitivního poklesu z předchozí úrovně výkonu v jedné nebo více kognitivních doménách (komplexní pozornost, exekutivní funkce, učení a paměť, jazyk, percepčně-motorické funkce nebo sociální kognice) na základě:1. Obavy od jednotlivce, informovaného informátora nebo klinika, že došlo k významnému poklesu kognitivních funkcí. 2. Významné narušení kognitivního výkonu, nejlépe doložené standardizovaným neuropsychologickým testováním nebo, v jeho nepřítomnosti, jiným kvantifikovaným klinickým hodnocením.

B. Kognitivní deficity narušují nezávislost v každodenních činnostech (tj. minimálně vyžadují pomoc s komplexními instrumentálními aktivitami denního života, jako je placení účtů nebo správa léků).

C. Kognitivní deficity se nevyskytují výhradně v kontextu deliria.

D. Kognitivní deficity nejsou lépe vysvětleny jinou duševní poruchou.

Skóre Národního institutu zdraví pro hodnocení cévní mozkové příhody (NIHSS) v 7 dnech, 6 měsících a 1 roce (včetně změn od výchozího stavu)

Národní institut zdravotnického měřítka pro cévní mozkovou příhodu (NIHSS) je standardizovaný nástroj používaný k objektivnímu měření závažnosti cévní mozkové příhody kvantifikací neurologických deficitů pacienta. Jeho hlavními účely jsou vyhodnocení akutnosti cévní mozkové příhody, vedení rozhodnutí o léčbě a predikce výsledků pacienta. Celkové skóre škály se pohybuje od 0 do 42, přičemž vyšší skóre představuje závažnější neurologické postižení.

Výskyt hypotenze do 6 měsíců

Hypotenze je definována jako systolický krevní tlak (SBP) nižší než 100 mmHg nebo 30% pokles od výchozí hodnoty.

Výskyt synkopy do 6 měsíců

Synkopa je přechodná ztráta vědomí způsobená přechodnou globální mozkovou hypoperfuzí, charakterizovaná rychlým nástupem, krátkým trváním a spontánním, úplným uzdravením.

Diagnóza vyžaduje splnění následujících podmínek:

1. Přechodná ztráta vědomí s rychlým nástupem (od několika sekund do 1 minuty);
2. Krátké trvání (od několika sekund do několika minut);
3. Spontánní a úplné uzdravení;
4. Absence ložiskových neurologických příznaků;
5. Vyloučení úrazu hlavy a epileptických záchvatů.

Výskyt poruchy funkce jater do 6 měsíců

Porucha funkce jater může být diagnostikována, pokud je splněn alespoň jeden z následujících kritérií:

1. AST nebo ALT v séru > 5 × horní hranice normálu (ULN), nebo ALP > 2 × ULN (nebo z abnormální výchozí hodnoty);
2. Celkový bilirubin v séru (TBil) > 2,5 mg/dL (42,75 µmol/L) doprovázený jakýmkoli zvýšením hladin AST, ALT nebo ALP v séru.

Výskyt jakéhokoli krvácení do 6 měsíců

Krvácivé příhody jsou hodnoceny pomocí klasifikace GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) a kategorizovány jako závažné, středně závažné nebo mírné.

Výskyt symptomatického nitrolebního krvácení do 6 měsíců

Podle Heidelberské klasifikace krvácení stanovené na 12. workshopu Trombolytická terapie u akutní ischemické cévní mozkové příhody v Německu v roce 2015 je symptomatické nitrolební krvácení (sICH) definováno jako splnění všech následujících podmínek:

1. Jakákoli forma nitrolebního krvácení (včetně typů 1a, 1b, 1c, 2, 3a, 3b, 3c a 3d Heidelberské klasifikace), která je zjištěna zobrazovací metodou (CT hlavy nebo MRI) a potvrzena radiologem;
2. Pacient vykazuje klinické zhoršení, definované jako: zvýšení skóre NIHSS o ≥ 4 body oproti poslednímu skóre před zhoršením, NEBO zvýšení o ≥ 2 body v jakékoli jednotlivé položce NIHSS, NEBO výsledek vedoucí k tracheální intubaci, dekompresivní kraniektomii, ventrikulární drenáži nebo jinému významnému lékařskému/chirurgickému zásahu;
3. Klinické zhoršení nelze vysvětlit jinou příčinou než nitrolebním krvácením.

≥ 80 % pacientů užívajících ≥ 50 % zkušební dávky až 6 měsíců

Koncentrace krevních biomarkerů predikujících účinnost léku po 6 měsících a 1 roce

Změny v hladinách ukazatelů neurozánětu, ukazatelů trombotického zánětu a nových biomarkerů na bázi krve [např. fosfodiesteráza 3A(PDE3A), transgelin 2(TAGLN2), integrinová podjednotka alfa M(ITGAM), proteinová fosfatáza, Mg2+/Mn2+ dependentní 1D(PPM1D)] spojených s prognózou CSVD ve srovnání s výchozími hladinami po 6 měsících a 1 roce.

Změny v integritě bílé hmoty po 6 měsících a 1 roce

Hodnoceno pomocí difuzní tenzorové zobrazovací metody (DTI) s vláknovou traktografií k posouzení strukturální integrity traktů bílé hmoty.

Změny ve funkčních konektivních sítích za 6 měsíců a 1 rok

Hodnoceno pomocí funkční magnetické rezonance v klidovém stavu (rs-fMRI) pro měření časové korelace a konektivity mezi oblastmi mozku v rámci konkrétní sítě.

Změny v neurovaskulárním párování (zobrazovací biomarker) po 6 měsících a 1 roce

Hodnoceno kombinací arteriální spinové labelování (ASL) a krevně-kyslíkové závislé (BOLD) fMRI pro měření hemodynamické odezvy po nervové aktivitě v konkrétních oblastech.

Změny v glymfatické funkci po 6 měsících a 1 roce

Hodnoceno pomocí dvou komplementárních metod: indexu DTI-ALPS (Diffusion Tensor Image Analysis Along the Perivascular Space), který slouží jako zobrazovací proxy pro aktivitu glymfatického systému, a kvantifikace objemu rozšířených perivaskulárních prostorů bazálních ganglií (BG-EPVS) z vysokorozlišujících 3D T2-vážených snímků.

Změny volné vody v mozkové tkáni po 6 měsících a 1 roce

Hodnoceno pomocí vícekompartmentálních modelů difúzní tenzorové zobrazovací (DTI) ke kvantifikaci podílu extracelulární volné vody, považované za marker neurozánětu a edému.

Změny v variabilitě srdeční frekvence (HRV) po 6 měsících a 1 roce

Vyhodnoceno analýzou záznamů elektrokardiogramu (EKG) k posouzení rovnováhy autonomního nervového systému.

Změny ortostatického krevního tlaku po 6 měsících a 1 roce

Hodnoceno pomocí ortostatického testování pro měření reakce kardiovaskulárního systému na změny polohy.

Změny v cerebrální autoregulaci po 6 měsících a 1 roce

Hodnoceno pomocí transkraniální dopplerovské (TCD) ultrasonografie k měření schopnosti mozku udržovat stabilní cerebrální průtok krve navzdory změnám krevního tlaku.

Změny cerebrovaskulární reaktivity po 6 měsících a 1 roce

Hodnoceno pomocí transkraniální dopplerovské (TCD) ultrasonografie k měření dilatační kapacity mozkových cév v reakci na vazodilatační podnět (např. CO₂).

Změny v neurovaskulárním párování (parametr cerebrální hemodynamiky) za 6 měsíců a 1 rok

Posouzeno pomocí úkolové transkraniální Dopplerovské (TCD) ultrasonografie k měření vztahu mezi přechodnou nervovou aktivitou a následnou odpovědí mozkového průtoku krve.

Změny v oscilační disperzi elektroencefalografie (EEG) po 6 měsících a 1 roce

Hodnocení neuroelektrických signálů kvantifikací disperze a variability oscilační aktivity v rámci různých EEG frekvenčních pásem (např. Delta, Theta, Alpha, Beta).

Změny ve skóre Reyova testu auditivního verbálního učení (RAVLT) po 6 měsících a 1 roce

Hodnoceno pomocí Reyova testu auditivního verbálního učení (RAVLT) pro měření paměti a schopnosti učení. Výkon je hodnocen podle počtu správně vybavených slov, přičemž skóre pro jeden pokus se pohybuje od minima 0 do maxima 15. Vyšší skóre znamená lepší výkon.

Změny ve skóre testu barevných stop (CTT) po 6 měsících a 1 roce

Hodnoceno pomocí Color Trails Test (CTT) k měření udržené pozornosti a rychlosti zpracování. Výkon je hodnocen podle času potřebného k dokončení úkolu. Zatímco teoretické minimum je větší než 0 sekund, test je obvykle ukončen, pokud není dokončen do maximálního časového limitu 240 sekund. Nižší skóre (rychlejší čas) znamená lepší výkon.

Změny ve skóre Stroopova testu barev a slov (SCWT) po 6 měsících a 1 roce

Hodnoceno pomocí Stroopova testu barev a slov (SCWT) pro měření exekutivních funkcí. Výkon je hodnocen podle času do dokončení a počtu chyb. Minimální skóre je 0 sekund a 0 chyb. Neexistuje teoretický maximální čas, ale maximální počet chyb je omezen celkovým počtem položek na testovací kartě (např. 100 chyb na kartě se 100 položkami). Nižší časy a méně chyb naznačují lepší výkon.

Změny ve skóre testu verbální plynulosti (VFT) po 6 měsících a 1 roce

Hodnoceno pomocí Testu verbální plynulosti (VFT) pro měření produkce jazyka a exekutivní kontroly. Výkon je hodnocen celkovým počtem správných slov vygenerovaných v daném časovém limitu. Minimální skóre je 0, ale není definováno maximální skóre. Vyšší skóre indikuje lepší výkon.