Isosorbidmononitrat og Butylftalid til at reducere risikoen for handicap hos patienter med akut lakunær apopleksi (IMPACT)

Eksperimentel: isosorbidmononitrat plus butylphthalid

Medicin: Isosorbidmononitrat

Dag 1-7: Isosorbide mononitrat injektion, 20 mg én gang dagligt ved intravenøs infusion.

Dag 8-6 måneder: Isosorbide mononitrat depot-tabletter, 40 mg én gang dagligt oralt (dosis reduceret til 20 mg én gang dagligt i den sidste uge).

Medicin: Butylphthalid

Dag 1-7: Butylphthalide-injektion, 25 mg to gange dagligt som intravenøs infusion.

Dag 8-6 måneder: Butylphthalide-bløde kapsler, 200 mg tre gange dagligt oralt.

Eksperimentel: isosorbidmononitrat plus butylphthalid placebo

Medicin: Isosorbidmononitrat

Dag 1-7: Isosorbide mononitrat injektion, 20 mg én gang dagligt ved intravenøs infusion.

Dag 8-6 måneder: Isosorbide mononitrat depot-tabletter, 40 mg én gang dagligt oralt (dosis reduceret til 20 mg én gang dagligt i den sidste uge).

Medicin: Butylphthalid Placebo

Dag 1-7: Butylphthalide-injektionsplacebo, to gange dagligt som intravenøs infusion.

Dag 8-6 måneder: Butylphthalide-blød kapsel-placebo, 2 kapsler tre gange dagligt oralt.

Eksperimentel: isosorbidmononitrat placebo plus butylphthalid

Medicin: Butylphthalid

Dag 1-7: Butylphthalide-injektion, 25 mg to gange dagligt som intravenøs infusion.

Dag 8-6 måneder: Butylphthalide-bløde kapsler, 200 mg tre gange dagligt oralt.

Medicin: Isosorbidmononitrat Placebo

Dag 1-7: Isosorbidmononitrat injektionsplacebo, én gang dagligt ved intravenøs infusion.

Dag 8-6 måneder: Isosorbidmononitrat depot-tablet placebo, én gang dagligt oralt (dosis reduceret til en halv tablet én gang dagligt i den sidste uge).

Placebo komparator: isosorbidmononitrat-placebo plus butylftalid-placebo

Medicin: Butylphthalid Placebo

Dag 1-7: Butylphthalide-injektionsplacebo, to gange dagligt som intravenøs infusion.

Dag 8-6 måneder: Butylphthalide-blød kapsel-placebo, 2 kapsler tre gange dagligt oralt.

Medicin: Isosorbidmononitrat Placebo

Dag 1-7: Isosorbidmononitrat injektionsplacebo, én gang dagligt ved intravenøs infusion.

Dag 8-6 måneder: Isosorbidmononitrat depot-tablet placebo, én gang dagligt oralt (dosis reduceret til en halv tablet én gang dagligt i den sidste uge).

Andel af deltagere med handicap efter apopleksi efter 6 måneder

Et sammensat endepunkt defineret som forekomsten af et af følgende: modificeret Rankin-skala (mRS) score ≥ 3, større uønskede kardiovaskulære hændelser (MACE), kognitiv nedsættelse eller dødelighed fra alle årsager. MRS måler funktionelt udfald efter slagtilfælde på en skala fra 0 (ingen symptomer) til 6 (død). MACE inkluderer ikke-dødeligt slagtilfælde, ikke-dødelig myokardieinfarkt (MI) og vaskulær død.Vurderingen af kognitiv funktion involverer tre faser: en kognitiv screeningtest, supplerende kognitive test og bedømmelse af en ekspertgruppe. Beijing-versionen af Montreal Cognitive Assessment (MoCA) bruges som kognitiv screeningsskala. Scorer på MoCA spænder fra 0 til 30, hvor lavere scorer indikerer større kognitiv nedsættelse.Den supplerende kognitive vurdering inkluderer evaluering af flere domæner: eksekutiv funktion, opmærksomhed og behandlingshastighed, sprog og hukommelse samt aktiviteter i dagligdagen.

Forekomst af moderat eller mere alvorlig hovedpine inden for 6 måneder

Hovedpine sværhedsgrad vurderes ved hjælp af den numeriske vurderingsskala (NRS), hvor: 0 angiver ingen smerter; 1 repræsenterer en mild hovedpine (inklusive følelser af hovedtryk eller banken, der ikke betragtes som smertefulde); en score på 4 eller højere (≥4) repræsenterer en hovedpine af mindst moderat intensitet; og 10 repræsenterer den værste hovedpine, som forsøgspersonen kan forestille sig.

Andel af deltagere med handicap efter slagtilfælde efter 1 år

Definitionen af handicap efter et slagtilfælde er den samme som den primære resultatmåling.

Andel af deltagere med modified Rankin Scale (mRS) score ≥ 3 efter 6 måneder og 1 år

Den modificerede Rankin-skala (mRS) bruges til at måle graden af handicap og afhængighed efter et slagtilfælde.
Skalaen spænder fra 0 til 6.
En score på 0 repræsenterer ingen symptomer, 1 repræsenterer ingen signifikant handicap, 2 repræsenterer let handicap, 3 repræsenterer moderat handicap, 4 repræsenterer moderat svær handicap, 5 repræsenterer svær handicap, og 6 repræsenterer død.

Forekomst af tilbagevendende slagtilfælde inden for 6 måneder og 1 år

Andel af deltagere med demens efter 6 måneder og 1 år

Demens (alle følgende kriterier skal være opfyldt):

A. Evidens for betydelig kognitiv nedgang fra et tidligere niveau i en eller flere kognitive domæner (kompleks opmærksomhed, udøvende funktion, læring og hukommelse, sprog, perceptuelt-motorisk eller social kognition) baseret på: 1. Bekymring fra personen, en velinformeret informant eller klinikeren om, at der har været en betydelig nedgang i kognitiv funktion. 2. En væsentlig nedsættelse i kognitiv præstation, foretrækkeligt dokumenteret ved standardiseret neuropsykologisk testning eller, i mangel af denne, en anden kvantificeret klinisk vurdering.

B. De kognitive deficits forstyrrer uafhængigheden i daglige aktiviteter (dvs. som minimum kræver assistance med komplekse instrumentelle aktiviteter i dagligdagen, såsom at betale regninger eller administrere medicin).

C. De kognitive deficits forekommer ikke udelukkende i sammenhæng med en delirium.

D. De kognitive deficits kan ikke bedre forklares af en anden psykisk lidelse.

National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) scores efter 7 dage, 6 måneder og 1 år (inklusive ændringer fra baseline)

National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) er et standardiseret værktøj, der bruges til objektivt at måle alvorligheden af et slagtilfælde ved at kvantificere en patients neurologiske udfald. Det primære formål er at vurdere akutten af et slagtilfælde, guide behandlingsbeslutninger og forudsige patientens forløb. Skalaens samlede score spænder fra 0 til 42, hvor højere scorer repræsenterer mere alvorlig neurologisk nedsættelse.

Forekomsten af hypotension inden for 6 måneder

Hypotension defineres som et systolisk blodtryk (SBP) på mindre end 100 mmHg eller en 30 % reduktion fra baseline.

Forekomst af synkope inden for 6 måneder

Synkope er et midlertidigt tab af bevidsthed forårsaget af midlertidig global cerebral hypoperfusion, karakteriseret ved en hurtig indsættelse, kort varighed og spontan, fuldstændig restitution.

Diagnosen kræver, at følgende betingelser er opfyldt:

1. Et midlertidigt tab af bevidsthed med en hurtig indsættelse (fra få sekunder til 1 minut);
2. En kort varighed (fra få sekunder til få minutter);
3. Spontan og fuldstændig restitution;
4. Fravær af fokale neurologiske tegn;
5. Udelukkelse af hovedtraume og epileptiske anfald.

Hyppighed af leverskade inden for 6 måneder

Leversvigt kan diagnosticeres, hvis mindst et af følgende kriterier er opfyldt:

1. Serum AST eller ALT > 5 × den øvre grænse for normal (ULN), eller ALP > 2 × ULN (eller fra en unormal udgangsværdi);
2. Serum totalt bilirubin (TBil) > 2,5 mg/dL (42,75 µmol/L) ledsaget af enhver forhøjelse i serum AST, ALT eller ALP-niveauer.

Forekomst af enhver blødning inden for 6 måneder

Blødningsbegivenheder evalueres ved hjælp af GUSTO-klassifikationen (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) og kategoriseres som svære, moderate eller milde.

Forekomst af symptomatisk intrakraniel blødning inden for 6 måneder

Ifølge Heidelberg Blødningsklassifikationen, etableret ved den 12. Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke workshop i Tyskland i 2015, defineres symptomatisk intrakraniell blødning (sICH) som at opfylde alle følgende betingelser:

1. Enhver form for intrakraniel blødning (inklusive typerne 1a, 1b, 1c, 2, 3a, 3b, 3c og 3d i Heidelberg-klassifikationen), der påvises ved billeddiagnostik (hoved-CT eller MR) og bekræftes af en radiolog;
2. Patienten oplever klinisk forværring, defineret som: en stigning i NIHSS-score på ≥ 4 point fra den sidste score før forværringen, ELLER en stigning på ≥ 2 point på ethvert enkelt punkt i NIHSS, ELLER et udfald, der fører til tracheal intubation, dekompressiv kraniektomi, ventrikeldræn eller anden større medicinsk/kirurgisk intervention;
3. Den kliniske forværring kan ikke forklares af nogen anden årsag end den intrakranielle blødning.

≥ 80 % af patienter, der tager ≥ 50 % af forsøgsdosen i op til 6 måneder

Koncentration af blodbiomarkører, der forudsiger lægemiddeleffektivitet efter 6 måneder og 1 år

Ændringer i niveauerne af neuroinflammationsindikatorer, trombotiske inflammationsindikatorer og nye blodbaserede biomarkører [f.eks. phosphodiesterase 3A(PDE3A), transgelin 2(TAGLN2), integrin subunit alpha M(ITGAM), proteinphosphatase, Mg2+/Mn2+ afhængig 1D(PPM1D)] forbundet med prognosen for CSVD sammenlignet med baseline-niveauer ved 6 måneder og 1 år.

Ændringer i hvidsubstansintegritet efter 6 måneder og 1 år

Vurderet ved hjælp af Diffusion Tensor Imaging (DTI) med fibertrakografi for at evaluere den strukturelle integritet af hvid substans fiberbane.

Ændringer i funktionelle forbindelsesnetværk efter 6 måneder og 1 år

Vurderet ved hjælp af hviletilstands funktionel MR-scanning (rs-fMRI) til at måle den tidsmæssige korrelation og forbindelse mellem hjerneregioner inden for et specifikt netværk.

Ændringer i neurovaskulær kobling (billedbiomarker) ved 6 måneder og 1 år

Vurderet ved at kombinere Arterial Spin Labeling (ASL) og Blood-Oxygen-Level-Dependent (BOLD) fMRI til at måle den hemodynamiske respons efter neural aktivitet i specifikke regioner.

Ændringer i glymfafunktionen efter 6 måneder og 1 år

Vurderet ved hjælp af to komplementære metoder: Diffusion Tensor Image Analysis Along the Perivascular Space (DTI-ALPS) indekset, som fungerer som et billeddanningsproxy for glymfatesystemets aktivitet, og kvantificeringen af Basal Ganglia Enlarged Perivascular Spaces (BG-EPVS) volumen fra højopløselige 3D T2-vægtede billeder.

Ændringer i hjernens vævsfrit vand ved 6 måneder og 1 år

Vurderet ved hjælp af flerkomponents Diffusions Tensor Imaging (DTI) modeller til at kvantificere andelen af ekstracellulært frit vand, betragtet som en markør for neuroinflammation og ødem.

Ændringer i hjertefrekvensvariabilitet (HRV) ved 6 måneder og 1 år

Vurderet via analyse af elektrokardiogram (EKG) optagelser for at evaluere balancen i det autonome nervesystem.

Ændringer i ortostatisk blodtryk efter 6 måneder og 1 år

Vurderet via orthostatisk testning for at måle kardiovaskulærsystemets reaktion på posturale ændringer.

Ændringer i cerebral autoregulering efter 6 måneder og 1 år

Vurderet ved hjælp af transkraniel Doppler (TCD) ultralydsskanning for at måle hjernens evne til at opretholde stabil cerebral blodgennemstrømning på trods af ændringer i blodtrykket.

Ændringer i cerebrovaskulær reaktivitet efter 6 måneder og 1 år

Vurderet ved hjælp af transkraniel doppler (TCD) ultralydsscanning for at måle cerebral blodkarres dilatoriske kapacitet som reaktion på en vasodilatorisk stimulus (f.eks. CO₂).

Ændringer i neurovaskulær kobling (cerebral hæmodynamisk parameter) efter 6 måneder og 1 år

Vurderet ved hjælp af opgave-tilstands transkraniell doppler (TCD) ultralydsundersøgelse til at måle forholdet mellem transient neural aktivitet og den efterfølgende cerebrale blodgennemstrømningsrespons.

Ændringer i elektroencefalografi (EEG) oscillerende dispersion efter 6 måneder og 1 år

Vurdering af neuroelektriske signaler ved at kvantificere spredningen og variabiliteten af oscillerende aktivitet inden for forskellige EEG-frekvensbånd (f.eks. Delta, Theta, Alpha, Beta).

Ændringer i Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT)-score efter 6 måneder og 1 år

Vurderet ved hjælp af Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) for at måle hukommelse og læringsevne. Præstationen scores efter antallet af korrekt gengivne ord, med scoringer for en enkelt prøve fra et minimum på 0 til et maksimum på 15. En højere score indikerer bedre præstation.

Ændringer i farvestiftest (CTT) score efter 6 måneder og 1 år

Vurderet ved hjælp af Color Trails Test (CTT) til at måle vedvarende opmærksomhed og behandlingshastighed. Præstationen scores efter den tid, der kræves for at fuldføre opgaven. Selvom det teoretiske minimum er større end 0 sekunder, afbrydes testen typisk, hvis den ikke er fuldført inden for en maksimal afbrydelsestid på 240 sekunder. En lavere score (hurtigere tid) indikerer bedre præstation.

Ændringer i Stroop farve- og ordtest (SCWT) score efter 6 måneder og 1 år

Vurderet ved hjælp af Stroop Color and Word Test (SCWT) for at måle eksekutiv funktion. Præstationen scores efter tiden til færdiggørelse og antallet af fejl. Den minimale score er 0 sekunder og 0 fejl. Der er ingen teoretisk maksimal tid, men det maksimale antal fejl er begrænset af det samlede antal elementer på testkortet (f.eks. 100 fejl på et 100-elementers kort). Lavere tider og færre fejl indikerer bedre præstation.

Ændringer i verbal flydestest (VFT) score efter 6 måneder og 1 år

Vurderet ved hjælp af Verbal Fluency Test (VFT) for at måle sprogproduktion og eksekutiv kontrol. Præstationen scores efter det samlede antal korrekte ord frembragt inden for en fastsat tid. Minimumscore er 0, men der er ingen defineret maksimumscore. En højere score indikerer bedre præstation.