Isosorbida Mononitrato e Butilftalida para Reduzir o Risco de Incapacidade em Doentes com Acidente Vascular Cerebral Lacunar Agudo (IMPACT)

Experimental: mononitrato de isossorbida mais butilftalida

Medicamento: Isosorbido Mononitrato

Dias 1-7: Injeção de mononitrato de isosorbida, 20 mg uma vez por dia por infusão intravenosa.

Dias 8-6 meses: Comprimidos de libertação prolongada de mononitrato de isosorbida, 40 mg uma vez por dia por via oral (dose reduzida para 20 mg uma vez por dia durante a última semana).

Medicamento: Butilftalida

Dias 1-7: Injeção de Butilftalida, 25 mg duas vezes por dia por infusão intravenosa.

Dias 8-6 meses: Cápsulas moles de Butilftalida, 200 mg três vezes por dia por via oral.

Experimental: placebo de mononitrato de isossorbida mais butilftalida

Medicamento: Isosorbido Mononitrato

Dias 1-7: Injeção de mononitrato de isosorbida, 20 mg uma vez por dia por infusão intravenosa.

Dias 8-6 meses: Comprimidos de libertação prolongada de mononitrato de isosorbida, 40 mg uma vez por dia por via oral (dose reduzida para 20 mg uma vez por dia durante a última semana).

Medicamento: Butilftalida Placebo

Dias 1-7: Placebo de injeção de Butilftalida, duas vezes ao dia por infusão intravenosa.

Dias 8-6 meses: Placebo de cápsula mole de Butilftalida, 2 cápsulas três vezes ao dia por via oral.

Experimental: isosorbido mononitrato placebo mais butilftalida

Medicamento: Butilftalida

Dias 1-7: Injeção de Butilftalida, 25 mg duas vezes por dia por infusão intravenosa.

Dias 8-6 meses: Cápsulas moles de Butilftalida, 200 mg três vezes por dia por via oral.

Medicamento: Placebo de Mononitrato de Isossorbida

Dias 1-7: Placebo de injeção de mononitrato de isossorbida, uma vez por dia por infusão intravenosa.

Dias 8-6 meses: Placebo de comprimido de libertação sustentada de mononitrato de isossorbida, uma vez por dia por via oral (dose reduzida para meio comprimido uma vez por dia durante a última semana).

Comparador de Placebo: placebo de mononitrato de isossorbida mais placebo de butilftalida

Medicamento: Butilftalida Placebo

Dias 1-7: Placebo de injeção de Butilftalida, duas vezes ao dia por infusão intravenosa.

Dias 8-6 meses: Placebo de cápsula mole de Butilftalida, 2 cápsulas três vezes ao dia por via oral.

Medicamento: Placebo de Mononitrato de Isossorbida

Dias 1-7: Placebo de injeção de mononitrato de isossorbida, uma vez por dia por infusão intravenosa.

Dias 8-6 meses: Placebo de comprimido de libertação sustentada de mononitrato de isossorbida, uma vez por dia por via oral (dose reduzida para meio comprimido uma vez por dia durante a última semana).

Proporção de participantes com incapacidade pós-AVC aos 6 meses

Um desfecho composto definido como a ocorrência de qualquer um dos seguintes: pontuação na Escala de Rankin Modificada (mRS) ≥ 3, eventos adversos cardiovasculares maiores (MACE), comprometimento cognitivo ou mortalidade por todas as causas. A mRS mede o resultado funcional pós-AVC numa escala de 0 (sem sintomas) a 6 (morte). O MACE inclui AVC não fatal, enfarte do miocárdio (EM) não fatal e morte vascular. A avaliação da função cognitiva envolve três etapas: um teste de rastreio cognitivo, testes cognitivos suplementares e adjudicação por um painel de especialistas. A versão de Pequim da Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA) é utilizada como escala de rastreio cognitivo. As pontuações no MoCA variam de 0 a 30, com pontuações mais baixas a indicar maior comprometimento cognitivo. A avaliação cognitiva suplementar inclui a avaliação de vários domínios: função executiva, atenção e velocidade de processamento, linguagem e memória, bem como atividades da vida diária.

Incidência de cefaleia moderada ou mais grave dentro de 6 meses

A gravidade da cefaleia é avaliada utilizando a Escala de Avaliação Numérica (NRS), onde: 0 indica ausência de dor; 1 representa uma cefaleia ligeira (incluindo sensações de pressão na cabeça ou latejamento que não são consideradas dolorosas); uma pontuação de 4 ou superior (≥4) representa uma cefaleia de intensidade pelo menos moderada; e 10 representa a pior cefaleia imaginável para o sujeito.

Proporção de participantes com incapacidade pós-AVC aos 1 ano

A definição de incapacidade pós-AVC é a mesma que a medida de resultado primária.

Proporção de participantes com a pontuação na Escala Modificada de Rankin (mRS) ≥ 3 aos 6 meses e 1 ano

A Escala de Rankin Modificada (mRS) é utilizada para medir o grau de incapacidade e dependência após um AVC. A escala varia de 0 a 6. Uma pontuação de 0 representa ausência de sintomas, 1 representa incapacidade não significativa, 2 representa incapacidade ligeira, 3 representa incapacidade moderada, 4 representa incapacidade moderadamente grave, 5 representa incapacidade grave e 6 representa morte.

Incidência de acidente vascular cerebral recorrente dentro de 6 meses e 1 ano

Proporção de participantes com demência aos 6 meses e 1 ano

Demência (todos os seguintes critérios devem ser cumpridos):

A. Evidência de um declínio cognitivo significativo em relação a um nível anterior de desempenho em um ou mais domínios cognitivos (atenção complexa, função executiva, aprendizagem e memória, linguagem, perceptual-motora ou cognição social) com base em: 1. Preocupação do indivíduo, de um informante conhecedor ou do clínico de que houve um declínio significativo na função cognitiva. 2. Um comprometimento substancial no desempenho cognitivo, preferencialmente documentado por testes neuropsicológicos padronizados ou, na sua ausência, outra avaliação clínica quantificada.

B. Os défices cognitivos interferem com a independência nas atividades diárias (ou seja, no mínimo, exigindo assistência com atividades instrumentais complexas da vida diária, como pagar contas ou gerir medicamentos).

C. Os défices cognitivos não ocorrem exclusivamente no contexto de um delírio.

D. Os défices cognitivos não são melhor explicados por outro transtorno mental.

Pontuações da Escala de AVC do Instituto Nacional de Saúde (NIHSS) aos 7 dias, 6 meses e 1 ano (incluindo alterações em relação à linha de base)

A Escala de AVC dos Institutos Nacionais de Saúde (NIHSS) é uma ferramenta padronizada utilizada para medir objetivamente a gravidade de um acidente vascular cerebral, quantificando os défices neurológicos de um doente. Os seus principais objetivos são avaliar a acuidade de um AVC, orientar decisões de tratamento e prever os resultados do doente. A pontuação total da escala varia de 0 a 42, com pontuações mais elevadas a representar uma deficiência neurológica mais grave.

Incidência de hipotensão dentro de 6 meses

Hipotensão é definida como uma pressão arterial sistólica (PAS) inferior a 100 mmHg ou uma diminuição de 30% em relação ao valor basal.

Incidência de síncope em 6 meses

A síncope é uma perda transitória de consciência causada por hipoperfusão cerebral global transitória, caracterizada por um início rápido, duração curta e recuperação espontânea e completa.

O diagnóstico requer que as seguintes condições sejam cumpridas:

1. Uma perda transitória de consciência com início rápido (de alguns segundos a 1 minuto);
2. Uma duração curta (de alguns segundos a alguns minutos);
3. Recuperação espontânea e completa;
4. Ausência de sinais neurológicos focais;
5. Exclusão de traumatismo craniano e convulsões epiléticas.

Incidência de comprometimento da função hepática dentro de 6 meses

A disfunção hepática pode ser diagnosticada se pelo menos um dos seguintes critérios for cumprido:

1. AST ou ALT séricos > 5 × o limite superior do normal (LSN), ou FA > 2 × LSN (ou a partir de um valor basal anormal);
2. Bilirrubina total sérica (BT) > 2,5 mg/dL (42,75 µmol/L) acompanhada de qualquer elevação nos níveis séricos de AST, ALT ou FA.

Incidência de qualquer hemorragia dentro de 6 meses

Os eventos hemorrágicos são avaliados utilizando a classificação GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) e categorizados como graves, moderados ou ligeiros.

Incidência de hemorragia intracraniana sintomática em 6 meses

De acordo com a Classificação de Hemorragia de Heidelberg estabelecida no 12.º workshop de Terapia Trombolítica no Acidente Vascular Cerebral Isquémico Agudo na Alemanha em 2015, a hemorragia intracerebral sintomática (HICS) é definida como cumprindo todas as seguintes condições:

1. Qualquer forma de hemorragia intracraniana (incluindo os tipos 1a, 1b, 1c, 2, 3a, 3b, 3c e 3d da classificação de Heidelberg) que é detetada por imagiologia (TC craniana ou RM) e confirmada por um radiologista;
2. O doente sofre deterioração clínica, definida como: um aumento na pontuação NIHSS de ≥ 4 pontos em relação à última pontuação antes da deterioração, OU um aumento de ≥ 2 pontos em qualquer item individual do NIHSS, OU um resultado que leve à intubação traqueal, craniectomia descompressiva, drenagem ventricular ou outra intervenção médica/cirúrgica major;
3. A deterioração clínica não pode ser explicada por qualquer causa que não seja a hemorragia intracraniana.

≥ 80% dos doentes a tomar ≥ 50% da dose do ensaio até 6 meses

Concentração de biomarcadores sanguíneos preditivos da eficácia do fármaco aos 6 meses e 1 ano

Alterações nos níveis de indicadores de neuroinflamação, indicadores de inflamação trombótica e novos biomarcadores baseados no sangue [por exemplo, fosfodiesterase 3A (PDE3A), transgelina 2 (TAGLN2), subunidade alfa M da integrina (ITGAM), fosfatase proteica, dependente de Mg2+/Mn2+ 1D (PPM1D)] associados ao prognóstico da CSVD em comparação com os níveis basais aos 6 meses e 1 ano.

Alterações na integridade da substância branca aos 6 meses e 1 ano

Avaliado por meio de Imagem de Tensor de Difusão (DTI) com tractografia de fibras para avaliar a integridade estrutural do tracto de fibras da matéria branca.

Alterações nas redes de conectividade funcional aos 6 meses e 1 ano

Avaliado usando ressonância magnética funcional em estado de repouso (rs-fMRI) para medir a correlação temporal e conectividade entre regiões cerebrais dentro de uma rede específica.

Alterações no acoplamento neurovascular (biomarcador de imagem) aos 6 meses e 1 ano

Avaliado através da combinação de Arterial Spin Labeling (ASL) e fMRI dependente do nível de oxigénio do sangue (BOLD) para medir a resposta hemodinâmica após a atividade neural em regiões específicas.

Alterações na função glinfática aos 6 meses e 1 ano

Avaliado utilizando dois métodos complementares: o índice de Análise de Imagem de Tensor de Difusão ao Longo do Espaço Perivascular (DTI-ALPS), que serve como um proxy de imagem para a atividade do sistema glinfático, e a quantificação do volume dos Espaços Perivasculares Alargados dos Gânglios da Base (BG-EPVS) a partir de imagens 3D ponderadas em T2 de alta resolução.

Alterações na água livre do tecido cerebral aos 6 meses e 1 ano

Avaliado através de modelos de Imagiologia de Tensor de Difusão (DTI) multicompartimentados para quantificar a fração de água livre extracelular, considerada um marcador de neuroinflamação e edema.

Alterações na variabilidade da frequência cardíaca (HRV) aos 6 meses e 1 ano

Avaliado através da análise de gravações de eletrocardiograma (ECG) para avaliar o equilíbrio do sistema nervoso autónomo.

Alterações na pressão arterial ortostática aos 6 meses e 1 ano

Avaliado através de teste ortostático para medir a resposta do sistema cardiovascular a mudanças posturais.

Alterações na autorregulação cerebral aos 6 meses e 1 ano

Avaliado usando ultrassonografia Doppler Transcraniana (TCD) para medir a capacidade do cérebro em manter um fluxo sanguíneo cerebral estável, apesar das alterações na pressão arterial.

Alterações na reatividade cerebrovascular aos 6 meses e 1 ano

Avaliado através de ultrassonografia Doppler Transcraniana (TCD) para medir a capacidade dilatatória dos vasos sanguíneos cerebrais em resposta a um estímulo vasodilatador (por exemplo, CO₂).

Alterações no acoplamento neurovascular (parâmetro de hemodinâmica cerebral) aos 6 meses e 1 ano

Avaliado utilizando ultrassonografia Doppler transcraniana (TCD) de estado de tarefa para medir a relação entre a atividade neural transitória e a subsequente resposta do fluxo sanguíneo cerebral.

Alterações na dispersão oscilatória do eletroencefalograma (EEG) aos 6 meses e 1 ano

Avaliação de sinais neuroelétricos através da quantificação da dispersão e variabilidade da atividade oscilatória dentro de diferentes bandas de frequência EEG (por exemplo, Delta, Teta, Alfa, Beta).

Alterações na pontuação do teste de aprendizagem verbal auditiva de Rey (RAVLT) aos 6 meses e 1 ano

Avaliado através do Teste de Aprendizagem Verbal Auditiva de Rey (RAVLT) para medir a memória e a capacidade de aprendizagem. O desempenho é pontuado pelo número de palavras recordadas corretamente, com pontuações para um único ensaio a variar entre um mínimo de 0 e um máximo de 15. Uma pontuação mais elevada indica um melhor desempenho.

Alterações na pontuação do teste de trilhos coloridos (CTT) aos 6 meses e 1 ano

Avaliado através do Teste dos Trilhos Coloridos (CTT) para medir a atenção sustentada e a velocidade de processamento. O desempenho é avaliado pelo tempo necessário para completar a tarefa. Embora o mínimo teórico seja superior a 0 segundos, o teste é tipicamente interrompido se não for concluído dentro de um tempo máximo de corte de 240 segundos. Uma pontuação mais baixa (tempo mais rápido) indica um melhor desempenho.

Alterações na pontuação do teste de cores e palavras de Stroop (SCWT) aos 6 meses e 1 ano

Avaliado usando o Teste de Cores e Palavras de Stroop (SCWT) para medir a função executiva. O desempenho é pontuado pelo tempo de conclusão e pelo número de erros. A pontuação mínima é de 0 segundos e 0 erros. Não existe um tempo máximo teórico, mas o número máximo de erros é limitado pelo número total de itens no cartão de teste (por exemplo, 100 erros num cartão com 100 itens). Tempos mais baixos e menos erros indicam um melhor desempenho.

Alterações na pontuação do teste de fluência verbal (VFT) aos 6 meses e 1 ano

Avaliado através do Teste de Fluência Verbal (VFT) para medir a produção linguística e o controlo executivo. O desempenho é pontuado pelo número total de palavras corretas geradas num determinado tempo. A pontuação mínima é 0, mas não há uma pontuação máxima definida. Uma pontuação mais elevada indica um melhor desempenho.