Изосорбид Мононитрат и Бутилфталид для Снижения Риска Инвалидности у Пациентов с Острым Лакунарным Инсультом (IMPACT)

Экспериментальный: изосорбида мононитрат плюс бутилфталид

Лекарство: Изосорбида мононитрат

Дни 1-7: Изосорбида мононитрат, инъекция, 20 мг один раз в сутки внутривенно капельно.

Дни 8-6 месяцев: Изосорбида мононитрат, таблетки пролонгированного действия, 40 мг один раз в сутки перорально (доза снижается до 20 мг один раз в сутки в течение последней недели).

Лекарство: Бутилфталид

Дни 1-7: Инъекция бутилфталида, 25 мг два раза в день внутривенно капельно.

Дни 8-6 месяцев: Мягкие капсулы бутилфталида, 200 мг три раза в день перорально.

Экспериментальный: изосорбид мононитрат плюс бутилфталид плацебо

Лекарство: Изосорбида мононитрат

Дни 1-7: Изосорбида мононитрат, инъекция, 20 мг один раз в сутки внутривенно капельно.

Дни 8-6 месяцев: Изосорбида мононитрат, таблетки пролонгированного действия, 40 мг один раз в сутки перорально (доза снижается до 20 мг один раз в сутки в течение последней недели).

Лекарство: Бутилфталид Плацебо

Дни 1-7: Плацебо инъекции бутилфталида, два раза в день внутривенной инфузией.

Дни 8-6 месяцев: Плацебо мягких капсул бутилфталида, 2 капсулы три раза в день перорально.

Экспериментальный: изосорбид мононитрат плацебо плюс бутилфталид

Лекарство: Бутилфталид

Дни 1-7: Инъекция бутилфталида, 25 мг два раза в день внутривенно капельно.

Дни 8-6 месяцев: Мягкие капсулы бутилфталида, 200 мг три раза в день перорально.

Лекарство: Изосорбида мононитрат Плацебо

Дни 1-7: Плацебо инъекции изосорбида мононитрата, один раз в день путем внутривенной инфузии.

Дни 8-6 месяцев: Плацебо таблетки изосорбида мононитрата пролонгированного действия, один раз в день перорально (доза снижается до половины таблетки один раз в день в течение последней недели).

Плацебо Компаратор: изосорбид мононитрат плацебо плюс бутилфталид плацебо

Лекарство: Бутилфталид Плацебо

Дни 1-7: Плацебо инъекции бутилфталида, два раза в день внутривенной инфузией.

Дни 8-6 месяцев: Плацебо мягких капсул бутилфталида, 2 капсулы три раза в день перорально.

Лекарство: Изосорбида мононитрат Плацебо

Дни 1-7: Плацебо инъекции изосорбида мононитрата, один раз в день путем внутривенной инфузии.

Дни 8-6 месяцев: Плацебо таблетки изосорбида мононитрата пролонгированного действия, один раз в день перорально (доза снижается до половины таблетки один раз в день в течение последней недели).

Доля участников с постинсультной инвалидностью через 6 месяцев

Составная конечная точка, определяемая как возникновение любого из следующих событий: оценка по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) ≥ 3, серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE), когнитивные нарушения или смертность от всех причин. Шкала mRS измеряет функциональный исход после инсульта по шкале от 0 (отсутствие симптомов) до 6 (смерть). MACE включает нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и сосудистую смерть.Оценка когнитивной функции включает три этапа: когнитивный скрининговый тест, дополнительное когнитивное тестирование и оценку экспертной комиссией. Пекинская версия Монреальской когнитивной оценки (MoCA) используется в качестве когнитивной скрининговой шкалы. Оценки по MoCA варьируются от 0 до 30, причем более низкие баллы указывают на более выраженные когнитивные нарушения.Дополнительная когнитивная оценка включает оценку нескольких областей: исполнительные функции, внимание и скорость обработки информации, речь и память, а также повседневная активность.

Частота умеренной или более выраженной головной боли в течение 6 месяцев

Тяжесть головной боли оценивается с использованием Числовой оценочной шкалы (ЧОШ), где: 0 указывает на отсутствие боли; 1 представляет легкую головную боль (включая ощущения давления в голове или пульсации, которые не считаются болезненными); оценка 4 или выше (≥4) представляет головную боль как минимум умеренной интенсивности; и 10 представляет наихудшую головную боль, которую субъект может себе представить.

Доля участников с постинсультной инвалидностью через 1 год

Определение постинсультной инвалидности такое же, как и первичная конечная точка.

Доля участников с показателем по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) ≥ 3 через 6 месяцев и 1 год

Модифицированная шкала Рэнкина (mRS) используется для измерения степени инвалидности и зависимости после инсульта.
Шкала варьируется от 0 до 6.
Балл 0 означает отсутствие симптомов, 1 означает отсутствие значительной инвалидности, 2 означает легкую инвалидность, 3 означает умеренную инвалидность, 4 означает умеренно тяжелую инвалидность, 5 означает тяжелую инвалидность, а 6 означает смерть.

Частота рецидивов инсульта в течение 6 месяцев и 1 года

Доля участников с деменцией через 6 месяцев и 1 год

Деменция (должны быть выполнены все следующие критерии):

A. Наличие значительного когнитивного снижения по сравнению с предыдущим уровнем функционирования в одной или нескольких когнитивных областях (сложное внимание, исполнительные функции, обучение и память, язык, перцептивно-моторные функции или социальное познание), основанное на:1. Беспокойстве со стороны пациента, осведомленного информанта или клинициста о значительном снижении когнитивных функций. 2. Существенном нарушении когнитивных функций, предпочтительно документированном с помощью стандартизированного нейропсихологического тестирования или, при его отсутствии, другой количественной клинической оценки.

B. Когнитивные нарушения мешают независимости в повседневной деятельности (т.е., как минимум, требуют помощи в выполнении сложных инструментальных действий повседневной жизни, таких как оплата счетов или управление лекарствами).

C. Когнитивные нарушения возникают не исключительно в контексте делирия.

D. Когнитивные нарушения не могут быть лучше объяснены другим психическим расстройством.

Баллы по Национальной институциональной шкале инсульта (NIHSS) через 7 дней, 6 месяцев и 1 год (включая изменения от исходного уровня)

Национальный институт здоровья Шкала инсульта (NIHSS) — это стандартизированный инструмент, используемый для объективного измерения тяжести инсульта путем количественной оценки неврологического дефицита пациента. Его основные цели — оценить остроту инсульта, направлять решения о лечении и прогнозировать исходы для пациента. Общий балл шкалы варьируется от 0 до 42, причем более высокие баллы представляют более тяжелое неврологическое нарушение.

Частота гипотензии в течение 6 месяцев

Гипотензия определяется как систолическое артериальное давление (САД) менее 100 мм рт. ст. или снижение на 30% от исходного уровня.

Частота синкопальных состояний в течение 6 месяцев

Синкопе — это преходящая потеря сознания, вызванная преходящей глобальной церебральной гипоперфузией, характеризующаяся быстрым началом, короткой продолжительностью и спонтанным полным восстановлением.

Диагноз требует выполнения следующих условий:

1. Преходящая потеря сознания с быстрым началом (от нескольких секунд до 1 минуты);
2. Короткая продолжительность (от нескольких секунд до нескольких минут);
3. Спонтанное и полное восстановление;
4. Отсутствие очаговых неврологических признаков;
5. Исключение черепно-мозговой травмы и эпилептических приступов.

Частота нарушения функции печени в течение 6 месяцев

Нарушение функции печени может быть диагностировано, если выполняется хотя бы один из следующих критериев:

1. Сывороточная АСТ или АЛТ > 5 × верхней границы нормы (ВГН), или ЩФ > 2 × ВГН (или от исходного аномального значения);
2. Сывороточный общий билирубин (ОБ) > 2,5 мг/дл (42,75 мкмоль/л) в сочетании с любым повышением уровней сывороточной АСТ, АЛТ или ЩФ.

Частота любых кровотечений в течение 6 месяцев

Кровотечения оцениваются с использованием классификации GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) и классифицируются как тяжелые, умеренные или легкие.

Частота симптоматического внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев

Согласно Гейдельбергской классификации кровоизлияний, установленной на 12-м семинаре по тромболитической терапии при остром ишемическом инсульте в Германии в 2015 году, симптомное внутримозговое кровоизлияние (СВМК) определяется как соответствующее всем следующим условиям:

1. Любая форма внутричерепного кровоизлияния (включая типы 1a, 1b, 1c, 2, 3a, 3b, 3c и 3d по Гейдельбергской классификации), которая выявляется при визуализации (КТ или МРТ головы) и подтверждается рентгенологом;
2. У пациента наблюдается клиническое ухудшение, определяемое как: увеличение балла по шкале NIHSS ≥ 4 балла по сравнению с последним баллом до ухудшения, ИЛИ увеличение ≥ 2 баллов по любому отдельному пункту NIHSS, ИЛИ исход, приводящий к интубации трахеи, декомпрессивной краниэктомии, вентрикулярному дренированию или другому серьезному медицинскому/хирургическому вмешательству;
3. Клиническое ухудшение не может быть объяснено какой-либо другой причиной, кроме внутричерепного кровоизлияния.

≥ 80% пациентов принимали ≥ 50% дозы исследования до 6 месяцев

Концентрация биомаркеров крови, прогнозирующая эффективность препарата через 6 месяцев и 1 год

Изменения уровней показателей нейровоспаления, показателей тромботического воспаления и новых биомаркеров крови [например, фосфодиэстеразы 3A (PDE3A), трансгелина 2 (TAGLN2), интегрин субъединицы альфа M (ITGAM), протеинфосфатазы, Mg2+/Mn2+-зависимой 1D (PPM1D)], связанных с прогнозом ЦСЗС, по сравнению с исходными уровнями через 6 месяцев и 1 год.

Изменения целостности белого вещества через 6 месяцев и 1 год

Оценка с использованием диффузионной тензорной визуализации (DTI) с трактографией для оценки структурной целостности трактов белого вещества.

Изменения в сетях функциональной связности через 6 месяцев и 1 год

Оценка с использованием функциональной МРТ в состоянии покоя (rs-fMRI) для измерения временной корреляции и связности между областями мозга в рамках конкретной сети.

Изменения нейроваскулярного сопряжения (визуализационный биомаркер) через 6 месяцев и 1 год

Оценка путем комбинирования артериальной спиновой маркировки (ASL) и BOLD-фМРТ для измерения гемодинамического ответа после нейронной активности в специфических областях.

Изменения в функции глимфатической системы через 6 месяцев и 1 год

Оценка проводилась с использованием двух взаимодополняющих методов: индекса DTI-ALPS (анализ тензорных изображений диффузии вдоль периваскулярного пространства), который служит визуализационным маркером активности глимфатической системы, и количественной оценки объема расширенных периваскулярных пространств базальных ганглиев (BG-EPVS) по высокоразрешающим 3D T2-взвешенным изображениям.

Изменения свободной воды в ткани головного мозга через 6 месяцев и 1 год

Оценка с использованием многокомпартментных моделей тензора диффузии (DTI) для количественного определения доли внеклеточной свободной воды, которая считается маркером нейровоспаления и отека.

Изменения вариабельности сердечного ритма (ВСР) через 6 месяцев и 1 год

Оценено с помощью анализа записей электрокардиограммы (ЭКГ) для оценки баланса вегетативной нервной системы.

Изменения ортостатического артериального давления через 6 месяцев и 1 год

Оценено с помощью ортостатической пробы для измерения реакции сердечно-сосудистой системы на изменения положения тела.

Изменения в церебральной ауторегуляции через 6 месяцев и 1 год

Оценка проводилась с помощью транскраниальной допплерографии (ТКД) для измерения способности мозга поддерживать стабильный церебральный кровоток, несмотря на изменения артериального давления.

Изменения цереброваскулярной реактивности через 6 месяцев и 1 год

Оценка проводилась с помощью транскраниальной допплерографии (ТКД) для измерения дилатационной способности церебральных кровеносных сосудов в ответ на вазодилатационный стимул (например, CO₂).

Изменения нейроваскулярного сопряжения (параметр церебральной гемодинамики) через 6 месяцев и 1 год

Оценка проводилась с помощью транскраниальной допплерографии (ТКД) для измерения взаимосвязи между преходящей нейронной активностью и последующей реакцией мозгового кровотока.

Изменения в осцилляторной дисперсии электроэнцефалографии (ЭЭГ) через 6 месяцев и 1 год

Оценка нейроэлектрических сигналов путём количественного определения дисперсии и вариабельности осцилляторной активности в различных диапазонах частот ЭЭГ (например, Дельта, Тета, Альфа, Бета).

Изменения показателя теста слухоречевого обучения Рея (RAVLT) через 6 месяцев и 1 год

Оценка проводилась с помощью Рея слухового вербального теста обучения (RAVLT) для измерения памяти и способности к обучению. Результаты оцениваются по количеству правильно воспроизведенных слов, при этом баллы за одно испытание варьируются от минимума 0 до максимума 15. Более высокий балл указывает на лучшие результаты.

Изменения в результатах теста цветных следов (CTT) через 6 месяцев и 1 год

Оценка проводилась с помощью Теста цветных следов (CTT) для измерения устойчивого внимания и скорости обработки информации. Результаты оцениваются по времени, необходимому для выполнения задания. Хотя теоретический минимум больше 0 секунд, тест обычно прекращается, если задание не выполнено в течение максимального предельного времени 240 секунд. Более низкий балл (меньшее время) указывает на лучшие результаты.

Изменения показателей теста Струпа на цвет и слово (SCWT) через 6 месяцев и 1 год

Оценка проводилась с использованием теста Струпа на цвет и слово (SCWT) для измерения исполнительных функций. Результаты оцениваются по времени выполнения и количеству ошибок. Минимальный балл составляет 0 секунд и 0 ошибок. Теоретического максимального времени не существует, но максимальное количество ошибок ограничено общим числом заданий на тестовой карточке (например, 100 ошибок на карточке с 100 заданиями). Более короткое время и меньшее количество ошибок указывают на лучшие результаты.

Изменения показателя теста вербальной беглости (VFT) через 6 месяцев и 1 год

Оценивается с помощью Вербального Флюэнси-Теста (VFT) для измерения языкового производства и исполнительного контроля. Результаты оцениваются по общему количеству правильных слов, сгенерированных за установленное время. Минимальный балл составляет 0, но максимальный балл не определен. Более высокий балл указывает на лучшую производительность.