Isosorbidmononitrat och Butylftalid för att minska risken för funktionsnedsättning hos patienter med akut lakunär stroke (IMPACT)

Experimentell: isosorbidmononitrat plus butylftalid

Läkemedel: Isosorbidmononitrat

Dag 1-7: Isosorbide mononitrat-injektion, 20 mg en gång dagligen genom intravenös infusion.

Dag 8-6 månader: Isosorbide mononitrat-tabletter med fördröjd frisättning, 40 mg en gång dagligen oralt (dos minskad till 20 mg en gång dagligen under den sista veckan).

Läkemedel: Butylftalid

Dag 1-7: Butylftalidinjektion, 25 mg två gånger dagligen genom intravenös infusion.

Dag 8-6 månader: Butylftalidmjuka kapslar, 200 mg tre gånger dagligen oralt.

Experimentell: isosorbidmononitrat plus butylftalid placebo

Läkemedel: Isosorbidmononitrat

Dag 1-7: Isosorbide mononitrat-injektion, 20 mg en gång dagligen genom intravenös infusion.

Dag 8-6 månader: Isosorbide mononitrat-tabletter med fördröjd frisättning, 40 mg en gång dagligen oralt (dos minskad till 20 mg en gång dagligen under den sista veckan).

Läkemedel: Butylftalid Placebo

Dag 1-7: Butylftalid injektionsplacebo, två gånger dagligen genom intravenös infusion.

Dag 8-6 månader: Butylftalid mjuk kapsel placebo, 2 kapslar tre gånger dagligen oralt.

Experimentell: isosorbidmononitrat placebo plus butylftalid

Läkemedel: Butylftalid

Dag 1-7: Butylftalidinjektion, 25 mg två gånger dagligen genom intravenös infusion.

Dag 8-6 månader: Butylftalidmjuka kapslar, 200 mg tre gånger dagligen oralt.

Läkemedel: Isosorbidmononitrat Placebo

Dag 1-7: Isosorbidmononitrat injektionsplacebo, en gång dagligen genom intravenös infusion.

Dag 8-6 månader: Isosorbidmononitrat depottablettplacebo, en gång dagligen oralt (dos minskad till en halv tablett en gång dagligen under den sista veckan).

Placebo-jämförare: isosorbidmononitrat placebo plus butylftalid placebo

Läkemedel: Butylftalid Placebo

Dag 1-7: Butylftalid injektionsplacebo, två gånger dagligen genom intravenös infusion.

Dag 8-6 månader: Butylftalid mjuk kapsel placebo, 2 kapslar tre gånger dagligen oralt.

Läkemedel: Isosorbidmononitrat Placebo

Dag 1-7: Isosorbidmononitrat injektionsplacebo, en gång dagligen genom intravenös infusion.

Dag 8-6 månader: Isosorbidmononitrat depottablettplacebo, en gång dagligen oralt (dos minskad till en halv tablett en gång dagligen under den sista veckan).

Andel deltagare med funktionsnedsättning efter stroke efter 6 månader

En sammansatt slutpunkt definierad som förekomsten av något av följande: modifierad Rankin-skala (mRS) poäng ≥ 3, större kardiovaskulära händelser (MACE), kognitiv nedsättning eller dödlighet från alla orsaker.
mRS mäter funktionellt utfall efter stroke på en skala från 0 (inga symptom) till 6 (död).
MACE inkluderar icke-dödlig stroke, icke-dödlig hjärtinfarkt (MI) och död i kärlsjukdom.
Bedömningen av kognitiv funktion innebär tre steg: ett kognitivt screeningtest, kompletterande kognitiva tester och prövning av en expertpanel.
Pekingsversionen av Montreal Cognitive Assessment (MoCA) används som kognitiv screeningsskala.
Poäng på MoCA sträcker sig från 0 till 30, där lägre poäng indikerar större kognitiv nedsättning.
Den kompletterande kognitiva bedömningen inkluderar utvärdering av flera domäner: exekutiv funktion, uppmärksamhet och processhastighet, språk och minne, samt aktiviteter i dagligt liv.

Förekomst av måttlig eller mer allvarlig huvudvärk inom 6 månader

Huvudvärkens svårighetsgrad bedöms med hjälp av den numeriska bedömningsskalan (NRS), där: 0 indikerar ingen smärta; 1 representerar en mild huvudvärk (inklusive känslor av tryck i huvudet eller bultande som inte anses vara smärtsamma); ett resultat på 4 eller högre (≥4) representerar en huvudvärk med åtminstone måttlig intensitet; och 10 representerar den värsta huvudvärken som subjektet kan föreställa sig.

Andel deltagare med poststroke-funktionsnedsättning efter 1 år

Definitionen av post-stroke funktionsnedsättning är densamma som det primära utfallsmåttet.

Andel deltagare med modifierad Rankinskala (mRS) poäng ≥ 3 vid 6 månader och 1 år

Den modifierade Rankin-skalan (mRS) används för att mäta graden av funktionsnedsättning och beroende efter en stroke. Skalan sträcker sig från 0 till 6. Ett värde på 0 representerar inga symptom, 1 representerar ingen signifikant funktionsnedsättning, 2 representerar lätt funktionsnedsättning, 3 representerar måttlig funktionsnedsättning, 4 representerar måttligt svår funktionsnedsättning, 5 representerar svår funktionsnedsättning och 6 representerar död.

Förekomst av återkommande stroke inom 6 månader och 1 år

Andel deltagare med demens vid 6 månader och 1 år

Demens (alla följande kriterier måste uppfyllas):

A. Bevis på betydande kognitiv försämring från en tidigare prestationsnivå i en eller flera kognitiva domäner (komplex uppmärksamhet, exekutiv funktion, inlärning och minne, språk, perceptuell-motorisk eller social kognition) baserat på:1.Oro från individen, en kunnig informatör eller klinikern att det har skett en betydande försämring av kognitiv funktion. 2.En betydande nedsättning av kognitiv prestation, helst dokumenterad av standardiserad neuropsykologisk testning eller, i dess frånvaro, en annan kvantifierad klinisk bedömning.

B. De kognitiva bristerna stör oberoendet i vardagliga aktiviteter (dvs. som minimum kräver assistans med komplexa instrumentella aktiviteter i dagligt liv, som att betala räkningar eller hantera mediciner).

C. De kognitiva bristerna uppstår inte uteslutande i samband med en delirium.

D. De kognitiva bristerna förklaras inte bättre av en annan psykisk störning.

National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)-poäng vid 7 dagar, 6 månader och 1 år (inklusive förändringar från baslinjen)

The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) är ett standardiserat verktyg som används för att objektivt mäta svårighetsgraden av en stroke genom att kvantifiera en patients neurologiska brister. Dess primära syften är att utvärdera akutiteten av en stroke, vägleda behandlingsbeslut och förutsäga patientutfall. Skalans totala poäng sträcker sig från 0 till 42, där högre poäng representerar mer allvarlig neurologisk funktionsnedsättning.

Incidens av hypotoni inom 6 månader

Hypotension definieras som ett systoliskt blodtryck (SBP) på mindre än 100 mmHg eller en 30 % minskning från baslinjen.

Förekomst av synkope inom 6 månader

Synkope är en övergående förlust av medvetande orsakad av övergående global cerebral hypoperfusion, kännetecknad av snabb debut, kort varaktighet och spontan, fullständig återhämtning.

Diagnosen kräver att följande villkor uppfylls:

1. En övergående förlust av medvetande med snabb debut (från några sekunder till 1 minut);
2. En kort varaktighet (från några sekunder till några minuter);
3. Spontan och fullständig återhämtning;
4. Frånvaro av fokala neurologiska tecken;
5. Uteslutning av huvudtrauma och epileptiska anfall.

Förekomst av leverskada inom 6 månader

Försämrad leverfunktion kan diagnostiseras om minst ett av följande kriterier uppfylls:

1. Serum AST eller ALT > 5 × den övre normalgränsen (ULN), eller ALP > 2 × ULN (eller från ett onormalt baslinjevärde);
2. Serum totalt bilirubin (TBil) > 2,5 mg/dL (42,75 µmol/L) åtföljt av någon förhöjning av serum AST, ALT eller ALP-nivåer.

Förekomst av någon blödning inom 6 månader

Blödningshändelser utvärderas med hjälp av GUSTO-klassificeringen (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) och kategoriseras som svår, måttlig eller mild.

Förekomst av symtomatisk intrakraniell blödning inom 6 månader

Enligt Heidelbergs blödningsklassificering som etablerades vid den 12:e Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke-workshopen i Tyskland 2015 definieras symtomatisk intrakraniell blödning (sICH) som att uppfylla alla följande villkor:

1. Varje form av intrakraniell blödning (inklusive typerna 1a, 1b, 1c, 2, 3a, 3b, 3c och 3d enligt Heidelberg-klassificeringen) som upptäcks genom bilddiagnostik (huvud-CT eller MRI) och bekräftas av en radiolog;
2. Patienten upplever klinisk försämring, definierad som: en ökning av NIHSS-poängen med ≥ 4 poäng från den senaste poängen före försämringen, ELLER en ökning med ≥ 2 poäng på något enskilt NIHSS-item, ELLER ett utfall som leder till tracheal intubation, dekompressiv kraniektomi, ventrikeldränage eller annat större medicinskt/kirurgiskt ingrepp;
3. Den kliniska försämringen inte kan förklaras av någon annan orsak än den intrakraniella blödningen.

≥ 80 % av patienter som tar ≥ 50 % av studiedosen upp till 6 månader

Koncentration av blodbiomarkörer som förutsäger läkemedelseffektivitet vid 6 månader och 1 år

Förändringar i nivåerna av neuroinflammationsindikatorer, trombosinflammationsindikatorer och nya blodbaserade biomarkörer [t.ex. fosfodiesteras 3A (PDE3A), transgelin 2 (TAGLN2), integrin subenhet alfa M (ITGAM), proteinfosfatas, Mg2+/Mn2+ beroende 1D (PPM1D)] associerade med prognosen för CSVD jämfört med baslinjenivåer vid 6 månader och 1 år.

Förändringar i vit substans integritet vid 6 månader och 1 år

Utvärderad med hjälp av Diffusion Tensor Imaging (DTI) med fibertrakttografi för att bedöma den strukturella integriteten hos vit substans fibertrakt.

Förändringar i funktionella anslutningsnätverk vid 6 månader och 1 år

Utvärderas med vilande funktionell magnetresonanstomografi (rs-fMRI) för att mäta den temporala korrelationen och kopplingen mellan hjärnregioner inom ett specifikt nätverk.

Förändringar i neurovaskulär koppling (avbildningsbiomarkör) vid 6 månader och 1 år

Bedöms genom att kombinera Arterial Spin Labeling (ASL) och Blood-Oxygen-Level-Dependent (BOLD) fMRI för att mäta den hemodynamiska responsen efter neural aktivitet i specifika regioner.

Förändringar i glymfatisk funktion vid 6 månader och 1 år

Bedömdes med två kompletterande metoder: Diffusion Tensor Image Analysis Along the Perivascular Space (DTI-ALPS) index, som fungerar som en bildproxy för glymfatisk systemaktivitet, och kvantifiering av Basal Ganglia Enlarged Perivascular Spaces (BG-EPVS) volym från högupplösta 3D T2-vägda bilder.

Förändringar i fritt vatten i hjärnvävnad vid 6 månader och 1 år

Utvärderad med hjälp av flerkompartiments Diffusion Tensor Imaging (DTI)-modeller för att kvantifiera andelen extracellulärt fritt vatten, som anses vara en markör för neuroinflammation och ödem.

Förändringar i hjärtrytmvariabilitet (HRV) vid 6 månader och 1 år

Bedöms via analys av elektrokardiogram (EKG) inspelningar för att utvärdera balansen i det autonoma nervsystemet.

Förändringar i ortostatiskt blodtryck vid 6 månader och 1 år

Utvärderat via ortostatisk testning för att mäta kardiovaskulära systemets respons på kroppsställningsförändringar.

Förändringar i cerebral autoregulering vid 6 månader och 1 år

Bedömdes med transkraniell doppler (TCD) ultraljudsundersökning för att mäta hjärnans förmåga att upprätthålla stabil cerebral blodflöde trots förändringar i blodtrycket.

Förändringar i cerebrovaskulär reaktivitet efter 6 månader och 1 år

Bedömdes med transkraniell doppler (TCD) ultraljud för att mäta hjärnkärlens dilateringsförmåga som svar på en vasodilatorisk stimulans (t.ex. CO₂).

Förändringar i neurovaskulär koppling (cerebral hemodynamisk parameter) vid 6 månader och 1 år

Bedömdes med uppgiftsbaserad Transcranial Doppler (TCD) ultraljudsundersökning för att mäta sambandet mellan övergående neural aktivitet och den efterföljande cerebrala blodflödesresponsen.

Förändringar i elektroencefalografi (EEG) oscillatorisk dispersion vid 6 månader och 1 år

Bedömning av neuroelektriska signaler genom att kvantifiera dispersionen och variabiliteten av oscillerande aktivitet inom olika EEG-frekvensband (t.ex. Delta, Theta, Alpha, Beta).

Förändringar i Rey auditory verbal learning test (RAVLT)-poäng vid 6 månader och 1 år

Utvärderad med hjälp av Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) för att mäta minne och inlärningsförmåga. Prestanda poängsätts efter antalet korrekt återgivna ord, med poäng för ett enda försök som sträcker sig från ett minimum av 0 till ett maximum av 15. Ett högre resultat indikerar bättre prestanda.

Förändringar i färgspårstest (CTT) poäng vid 6 månader och 1 år

Utvärderad med Color Trails Test (CTT) för att mäta ihållande uppmärksamhet och processhastighet. Prestanda poängsätts av den tid som krävs för att slutföra uppgiften. Även om det teoretiska minimumet är större än 0 sekunder avbryts testet vanligtvis om det inte slutförs inom en maximal gränstid på 240 sekunder. Ett lägre resultat (snabbare tid) indikerar bättre prestanda.

Förändringar i Stroop-färg- och ordtest (SCWT) poäng vid 6 månader och 1 år

Bedömdes med Stroop Color and Word Test (SCWT) för att mäta exekutiv funktion. Prestanda poängsätts genom tiden till slutförande och antalet fel. Det lägsta poänget är 0 sekunder och 0 fel. Det finns ingen teoretisk maximal tid, men det maximala antalet fel är begränsat av det totala antalet objekt på testkortet (t.ex. 100 fel på ett 100-objekt kort). Lägre tider och färre fel indikerar bättre prestanda.

Förändringar i verbal flyttest (VFT) poäng vid 6 månader och 1 år

Utvärderad med Verbal Fluency Test (VFT) för att mäta språkproduktion och exekutiv kontroll. Prestation poängsätts av det totala antalet korrekta ord som produceras under en given tid. Minsta poäng är 0, men det finns ingen definierad högsta poäng. En högre poäng indikerar bättre prestation.