四肢创伤中的神经炎症：肘部创伤风险验证：NERVE研究 (NERVE)

尽管科技进步已显著改善患者预后，但肢体骨折后的慢性疼痛仍是棘手的临床问题。 然而，即使骨骼结构已解剖复位，许多患者仍存在严重功能受限和持续性疼痛。 这导致工作生产力下降。 在美国，上肢损伤产生的直接和间接成本最高（7.4亿美元），其次是下肢骨折（5.62亿美元）。 尽管骨折预后差异显著，但任何时间发生的“简单”骨折都可能成为患者人生的转折点，使其无法恢复骨折前的功能状态。 加拿大疼痛工作组估计，800万加拿大人患有慢性疼痛，每年造成400亿加元的经济损失。 其中包括大量未被充分研究的创伤后慢性疼痛患者群体，骨折后发生率高达50%。 对于这些患者，阿片类药物本用于缓解疼痛，但物质使用障碍成为普遍问题。 事实上，约半数骨折患者在伤后3个月因剧痛持续使用阿片类药物，40%会出现神经病理性疼痛，且药物控制效果不佳。 阿片类药物的使用还与痛觉过敏（痛觉敏感性增强）及患者对治疗结果不满相关。 长期使用阿片类药物的并发症繁多，从便秘到过量致死不等。 在阿片类药物使用和死亡率方面，加拿大位居全球第二，仅次于美国。 大多数阿片类药物依赖者最初是通过医疗处方接触该类药物。 因此，亟需深化对疼痛机制的理解，以寻求阿片类药物的替代疗法来治疗这类损伤。

临床实践中，两个损伤相似的患者可能出现截然不同的结局：一人完全康复，另一人却关节僵硬疼痛，这种现象令人震惊。 这种差异的原因尚不明确。 研究表明，仅3.3%的患者疼痛程度差异可归因于骨折严重性。 鉴于肢体损伤带来的巨大社会负担，现在是时候研究导致97%骨折后疼痛未解变异性的相关因素了。 研究者的工作假设是：骨折后疼痛的变异性源于特定促炎细胞因子（具有伤害性效应）的表达差异。 这解释了为何多数专注于肢体损伤骨科层面的研究，在预防患者不良结局（即慢性疼痛和功能丧失）方面收效甚微。

基础科学研究表明，在慢性疼痛案例中，初始炎症后的消退过程存在缺陷，导致损伤后长期存在过度炎症反应并扩散至整个神经系统。 这种反应统称为神经炎症（NI），与中枢敏化、中枢神经系统（CNS）过度活跃、异常性疼痛和痛觉过敏相关。 令人惊讶的是，NI在急性骨折病例中研究甚少，鉴于其可能解释慢性疼痛和残疾，这一现状令人震惊。 此外，某些手术因素可能加重周围神经损伤（PNI）。

在所有上肢骨折中，肘部创伤最常对患者功能和生活质量产生严重影响。 预后不良的主要原因之一是肘关节的复杂性，它涉及三块骨骼和两个运动平面，对手部空间定位至关重要。 屈伸轴对进食和卫生至关重要，而前臂旋前旋后则是大多数职业（从办公室工作到体力劳动）的必需功能。 肘部骨折手术治疗后，即使骨骼愈合良好，患者也常出现并发症。 事实上，三分之一患者在肱骨远端骨折固定后主诉尺神经症状，50%接受手术治疗的肘部骨折-脱位患者会出现致残性僵硬和慢性疼痛。 肘部是研究神经炎症和疼痛的理想部位，因其关节附近涉及三条主要神经：桡神经、尺神经和正中神经。 肘部损伤还常伴发轻度创伤性脑损伤（MTBI）和周围神经损伤（PNI），发生率分别为20%和15%。

1.2 神经炎症 神经炎症（NI）可表现为中枢性和周围性两种形式。 既往研究结果显示，23.5%的单纯肢体损伤同时伴有轻度创伤性脑损伤（mTBI）。 更具体地说，研究者报告20%的门诊肘部骨折患者存在创伤性脑损伤（TBI）。 研究者团队先前研究表明，与无TBI的类似患者组相比，伴有TBI（即使是mTBI）和骨折的患者预后更差，导致停工时间延长三倍（平均299天 vs 105天）。 中枢性NI会改变急性疼痛并增加肢体损伤后慢性疼痛的风险。 脑创伤发生时，小胶质细胞等脑内常驻细胞会产生细胞因子和其他炎症介质，通过周围循环系统扩散，导致超敏反应和周围性疼痛。 创伤后血脑屏障（BBB）受损，使得循环中的周围免疫细胞（因骨折反应产生，在损伤部位和免疫器官中大量存在）以及释放的细胞因子得以进入大脑，引发过度活跃的炎症状态。 星形胶质细胞和内皮细胞也在这一现象中起关键作用。 重要的是，对美国退伍军人骨科损伤的研究表明，mTBI的存在显著增加慢性疼痛和NI的风险，表现为TNF和IL-6水平升高。 《自然》杂志近期文章也报道，由于大脑的免疫记忆，mTBI和骨折对大脑的联合影响可能是永久性的。 因此，创伤性脑部与骨折肢体的恢复进程，将比各自独立发生时更为糟糕。

周围神经损伤（PNI）存在一个谱系，可能发生在骨折时或手术治疗过程中。 估计这类损伤影响3%至10%的肢体创伤患者。 在肘部，某些类型的损伤PNI发生率更高，可达30%。 最轻微的类型称为神经失用症，表现为节段性脱髓鞘。 症状包括麻木和无力，持续数天至数周。 轴索断裂是轴突断裂而神经鞘完整。 可能自愈但需数月时间。 严重损伤为神经完全断裂，称为神经断裂。 这种情况罕见且需要手术治疗。 神经失用症的确切发病率未知，因为创伤后疼痛常掩盖可自愈的神经损伤症状。 这些短暂性损伤参与了慢性疼痛机制的形成，常导致持续的阿片类药物使用。

神经炎症可能是对周围损伤的异常、失控免疫反应的结果。 TNF、IL-1和IL-6等促炎细胞因子在损伤后迅速产生，若炎症未消退，有时会长时间表达。 重要的是，这些促炎细胞因子通过调节谷氨酸能系统，作为中枢神经系统兴奋活动的强效介质，在急性疼痛向慢性疼痛转变中起主要作用。 这种兴奋活动增强还会降低γ-氨基丁酸（GABA）活性，进一步影响中枢神经系统稳态。 神经炎症标志物因此在循环系统中增加。 对骨折患者的初步实验发现，血浆促炎细胞因子水平（以及C1qA等较少研究的生物标志物）与慢性疼痛存在强相关性。 值得注意的是，C1qA蛋白在动物模型中参与神经病理性疼痛的发展，并显示出与啮齿动物性别相关的变异。 在一项进行中的研究中，研究者证明NI生物标志物（包括TREM2、IL16、CCL22、VEGF-a等，见附录）在人类骨折后的疼痛和预后中发挥作用。

1.3 手术因素 文献综述显示，止血带使用和神经剥离可能影响肘部手术预后。 虽然止血带常用于避免出血并提供更好视野，但会导致炎症性缺血/再灌注反应。 多项研究显示止血带对下肢手术疼痛有影响。 使用止血带治疗踝关节骨折与术后24小时内阿片类药物消耗量增加以及术后5天和6周疼痛加剧相关。 一项丹麦对603名患者的研究中，止血带使用时间也与阿片类药物消耗增加相关；止血带每多使用10分钟，患者多消耗0.43毫克吗啡。 此外，英国医学理事会神经病学指南指出，使用止血带的手术会增加复杂性区域疼痛综合征的风险。 止血带使用期间（最长120分钟）的周围神经缺血可能促进NI。 然而，一项荟萃分析报告称，缺乏肘部手术与止血带使用的具体数据。 手术神经剥离也可能引起周围神经炎症。 近期一项肘部骨折系统综述报告，尺神经移位比单纯神经识别导致更多慢性症状。 该综述纳入的文章质量一般，且未使用肌电图（EMG）评估功能障碍。

总之，即使骨骼和韧带成分愈合良好，肢体骨折仍伴随较高的后遗症风险。 导致慢性阿片类药物使用的疼痛和残疾是主要关切。 肘关节骨折是研究这一现象的绝佳亚组，因其常伴发中枢和周围神经损伤。 此外，同质化的患者群体便于使用关节特异性问卷和功能评估比较功能结局。 神经试点研究得到基础科学文献的有力支持，旨在研究导致人类患者神经炎症的机制，长期目标是理解增加NI的因素（如伴随性头部损伤、周围神经损伤、手术因素、人口学特征）及其后果（如急慢性疼痛、残疾）。 预计通过研究增加NI的手术因素，外科医生将能选择不同的治疗方案。