Neuro-Inflammation dans les Traumatismes des Extrémités : Vérification du Risque dans les Traumatismes du Coude : L'Étude NERVE (NERVE)

La douleur chronique après une fracture des membres reste un problème clinique difficile, bien que les avancées scientifiques et technologiques aient grandement contribué à améliorer les résultats des patients. Néanmoins, même avec une restauration anatomique de l'architecture osseuse, de nombreux patients présentent encore des limitations fonctionnelles majeures et des douleurs persistantes. Cela entraîne une perte de productivité au travail. Aux États-Unis, les blessures du membre supérieur génèrent les coûts directs et indirects les plus élevés (740 M$), suivies des fractures du membre inférieur (562 M$). Bien que les résultats après une fracture varient considérablement, une fracture "simple" survenant à tout moment peut devenir un tournant dans la vie du patient, où il ne peut plus atteindre son état fonctionnel d'avant la fracture. Le Groupe de travail canadien sur la douleur estime que 8 millions de Canadiens souffrent de douleur chronique, ce qui coûte 40 milliards de dollars par an. Cela inclut un groupe important et sous-étudié de patients souffrant de douleur chronique post-traumatique, qui survient chez jusqu'à 50% des patients après une fracture. Pour ces patients, les opioïdes sont censés soulager la douleur, mais les troubles liés à l'usage de substances sont un problème courant. En effet, environ la moitié de tous les patients ayant subi une fracture présentent des douleurs importantes conduisant à une consommation persistante d'opioïdes 3 mois après la blessure et 40% souffriront d'une douleur de type neuropathique, mal contrôlée par les médicaments. L'usage d'opioïdes est également associé à une sensibilité accrue à la douleur (hyperalgésie) et à une insatisfaction des patients quant au résultat de la blessure. Les complications d'une utilisation prolongée d'opioïdes sont nombreuses, allant de la constipation au décès par surdose. Le Canada est deuxième mondialement, derrière les États-Unis, en matière d'utilisation d'opioïdes et de mortalité. La majorité des utilisateurs dépendants aux opioïdes ont été exposés pour la première fois aux opioïdes par des prescriptions médicales. Cela rend impératif d'améliorer la compréhension des mécanismes de la douleur pour trouver des traitements alternatifs aux opioïdes dans la prise en charge de ces blessures.

Dans la pratique clinique, il est frappant de voir comment deux patients avec une blessure similaire peuvent présenter des résultats complètement opposés : l'un qui a complètement guéri de la blessure et l'autre avec une articulation raide et douloureuse. Les raisons de ces variations ne sont pas claires. Une étude a montré que seulement 3,3% des différences dans les niveaux de douleur des patients pouvaient être attribuées à la gravité de la fracture. Étant donné l'énorme fardeau sociétal des blessures des membres, il est temps que la recherche étudie les facteurs qui contribuent aux 97% de variabilité inexpliquée liée à la douleur post-fracture. L'hypothèse de travail de l'investigateur est que la variabilité de la douleur post-fracture est causée par des différences dans l'expression de cytokines pro-inflammatoires spécifiques ayant des effets nociceptifs. Cela expliquerait pourquoi la plupart des études se concentrant strictement sur la composante orthopédique de la blessure des membres ont peu amélioré la prévention des résultats défavorables subis par les patients, à savoir la douleur chronique et la perte de fonction.

Des études en science fondamentale ont montré que dans les cas de douleur chronique, le processus de résolution suivant l'inflammation initiale est déficient, conduisant à une réponse inflammatoire excessive qui se propage dans tout le système nerveux longtemps après la blessure. Cette réponse, globalement appelée neuro-inflammation (NI), a été associée à la sensibilisation centrale, à l'hyperactivité du système nerveux central (SNC), à l'allodynie et à l'hyperalgésie. Étonnamment, la NI est peu étudiée dans les cas de fracture aiguë, ce qui est choquant étant donné qu'elle pourrait expliquer la douleur chronique et l'invalidité. De plus, certains facteurs chirurgicaux peuvent augmenter les lésions nerveuses périphériques (PNI).

Parmi toutes les fractures du membre supérieur, le traumatisme du coude est la blessure la plus fréquemment associée à un impact sévère sur la fonction et la qualité de vie du patient. L'une des principales causes des mauvais résultats est la complexité de l'articulation du coude, qui implique trois os et deux plans de mouvement, essentiels à la position de la main dans l'espace. L'axe de flexion-extension est crucial pour manger et l'hygiène, tandis que la pro-supination de l'avant-bras est obligatoire pour la plupart des professions, du travail de bureau au travail manuel. Après un traitement chirurgical d'une fracture du coude, les patients présentent souvent des complications, même avec une bonne consolidation osseuse. En effet, un tiers des patients se plaignent de symptômes du nerf ulnaire après une ostéosynthèse de fracture de l'humérus distal, et 50% des patients traités chirurgicalement pour des fractures-luxations du coude auront une raideur invalidante et une douleur chronique. Le coude est idéal pour étudier la neuro-inflammation et la douleur car il implique 3 nerfs majeurs proches de l'articulation : les nerfs radial, ulnaire et médian. Les blessures du coude ont également une incidence élevée de traumatisme crânien léger (TCL) associé et de lésion nerveuse périphérique (PNI), respectivement 20% et 15%.

1.2 Neuro-inflammation La neuro-inflammation (NI) peut prendre différentes formes : centrale et périphérique. Les résultats précédents de l'investigateur ont montré que 23,5% des blessures isolées des membres présentent également un traumatisme crânien léger (TCL). Plus spécifiquement, les investigateurs ont rapporté que 20% des patients ambulatoires avec une fracture du coude ont un traumatisme crânien (TCC). Des études précédentes réalisées par l'équipe de l'investigateur ont montré que les résultats des patients avec un TCC, même léger, et une fracture sont bien plus mauvais, comparés à un groupe de patients similaires sans TCC, entraînant un arrêt de travail trois fois plus long (en moyenne 299 jours contre 105 jours). La NI centrale altère la douleur aiguë et augmente le risque de douleur chronique après une blessure des membres. Au moment du traumatisme cérébral, les cellules résidentes du cerveau, comme la microglie, produiront des cytokines et d'autres médiateurs inflammatoires qui se propagent par le système circulatoire périphérique, provoquant une hypersensibilité et une douleur périphérique. Les dommages à la barrière hémato-encéphalique (BHE) après un traumatisme permettent aux cellules immunitaires périphériques circulantes, produites en réponse à la fracture et présentes en grand nombre sur le site de la blessure et dans les organes immunitaires, ainsi qu'aux cytokines libérées, d'atteindre le cerveau et de créer un état inflammatoire hyperactif. Les astrocytes et les cellules endothéliales jouent également un rôle clé dans ce phénomène. Il est important de noter que la recherche sur les anciens combattants américains avec des blessures orthopédiques a révélé que la présence d'un TCL augmente significativement le risque de douleur chronique et de NI, mesurée par des niveaux plus élevés de TNF et d'IL-6. Un article récent dans Nature a également rapporté que l'impact combiné d'un TCL et d'une fracture sur le cerveau pourrait être permanent, à cause de la mémoire immunitaire du cerveau. Par conséquent, le cerveau traumatisé et le membre fracturé évolueront plus mal que si chaque lésion était survenue indépendamment.

Il existe un spectre de PNI qui peut survenir au moment de la fracture ou pendant leur traitement chirurgical. On estime que ces lésions affectent entre 3% et 10% des patients traumatisés des extrémités. Au coude, certains types de blessures ont un taux de PNI beaucoup plus élevé ; jusqu'à 30%. Les plus bénignes sont appelées neuropraxies et consistent en une démyélinisation segmentaire. Les symptômes incluent des engourdissements et une faiblesse pour une période allant de quelques jours à quelques semaines. L'axonotmésis est une rupture des axones tandis que la gaine nerveuse reste intacte. Une guérison spontanée est possible mais prendra des mois. Les lésions sévères consistent en une rupture complète du nerf, appelée neurotmésis. Cela est rare et nécessite un traitement chirurgical. L'incidence précise de la neuropraxie est inconnue, car la douleur après un traumatisme cache souvent les symptômes de lésion neurologique qui guérissent d'elles-mêmes. Ces lésions transitoires contribuent aux mécanismes de la douleur chronique, qui conduisent souvent à une consommation persistante d'opioïdes.

La neuro-inflammation peut être le résultat d'une réponse immunitaire altérée, non contrôlée, à la lésion périphérique. Les cytokines pro-inflammatoires comme le TNF, l'IL-1 et l'IL-6 sont rapidement produites après la blessure, et parfois exprimées pendant de longues périodes s'il n'y a pas de résolution de l'inflammation. Il est important de noter que ces cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle majeur dans la transition de la douleur aiguë à la douleur chronique, agissant comme des médiateurs puissants de l'activité excitatrice dans le SNC par modulation du système glutamatergique. Cette augmentation de l'activité excitatrice diminue également l'activité de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), ce qui affecte davantage l'homéostasie du SNC. Les marqueurs de neuro-inflammation augmentent par conséquent dans le système circulatoire. Des expériences préliminaires chez des patients avec des fractures ont trouvé une forte corrélation entre les taux plasmatiques de cytokines pro-inflammatoires, ainsi que certains biomarqueurs moins fréquemment étudiés comme C1qA, et la douleur chronique. Notamment, la protéine C1qA était impliquée dans le développement de la douleur neuropathique dans des modèles animaux et montrait des variations liées au sexe des rongeurs. Dans une étude en cours, les investigateurs ont démontré que les biomarqueurs de NI jouaient un rôle dans la douleur et les résultats après une fracture humaine, incluant TREM2, IL16, CCL22, VEGF-a (annexe), entre autres.

1.3 Facteurs chirurgicaux Une revue de la littérature montre que l'utilisation d'un garrot et la dissection nerveuse peuvent jouer un rôle dans les résultats de la chirurgie du coude. Bien qu'un garrot soit souvent utilisé pour éviter les saignements et donner une meilleure visibilité, le garrot provoque une réaction inflammatoire d'ischémie/reperfusion. Plusieurs études ont montré un impact du garrot sur la douleur dans la chirurgie du membre inférieur. L'utilisation d'un garrot pour traiter les fractures de la cheville est associée à une plus grande consommation d'opioïdes pendant les premières 24 heures et plus de douleur à 5 jours et 6 semaines post-chirurgie. La durée du garrot était également corrélée à une consommation accrue d'opioïdes dans une étude danoise sur 603 patients ; les patients ont pris 0,43 mg de morphine en plus pour chaque 10 minutes supplémentaires avec le garrot. De plus, les directives du British Medical Council Neurology pour l'utilisation du garrot rapportent un risque accru de syndrome douloureux régional complexe dans les chirurgies avec garrot. L'ischémie nerveuse périphérique pendant l'utilisation du garrot, jusqu'à 120 minutes, pourrait favoriser la NI. Cependant, il y a un manque de données spécifiques à la chirurgie du coude et à l'utilisation du garrot, comme rapporté par une méta-analyse. La dissection nerveuse chirurgicale peut également provoquer une inflammation nerveuse périphérique. Une revue systématique récente sur les fractures du coude a rapporté que la transposition du nerf ulnaire est liée à plus de symptômes chroniques que la simple identification du nerf. La qualité des articles inclus dans la revue était modeste et l'électromyographie (EMG) n'a pas été utilisée pour mesurer l'atteinte.

En résumé, les fractures des membres sont associées à un risque élevé de séquelles, même avec une bonne guérison des composantes osseuses et ligamentaires. La douleur et l'invalidité conduisant à une consommation chronique d'opioïdes sont une préoccupation majeure. Les fractures de l'articulation du coude sont un excellent sous-groupe pour étudier ce phénomène en raison de l'incidence élevée de blessures neurologiques centrales et périphériques concomitantes. De plus, avoir un groupe de patients homogène facilitera la comparaison des résultats fonctionnels avec des questionnaires spécifiques à l'articulation et une évaluation fonctionnelle. L'étude pilote Nerve est bien soutenue par la littérature scientifique fondamentale et conçue pour étudier les mécanismes menant à la neuro-inflammation chez les patients humains blessés, avec l'objectif à long terme de comprendre les facteurs augmentant la NI (par exemple, blessure à la tête concomitante, lésion nerveuse périphérique, facteurs chirurgicaux, caractéristiques démographiques) et ses conséquences (par exemple, douleur aiguë et chronique, invalidité). On s'attend à ce que l'étude des facteurs chirurgicaux qui augmentent la NI permette aux chirurgiens de choisir différentes options thérapeutiques.