Neurogyulladás végtagi sérülésekben: Kockázatértékelés könyöksérülés esetén: A NERVE vizsgálat (NERVE)

A végtagtörések utáni krónikus fájdalom továbbra is kihívást jelentő klinikai probléma, annak ellenére, hogy a tudományos és technológiai fejlődés jelentősen hozzájárult a betegek kimenetelének javításához. Ennek ellenére a csontarchitektúra anatómiai helyreállítása ellenére sok betegnél továbbra is jelentős funkcionális korlátok és tartós fájdalom jelentkezik. Ez a munkatermelékenység csökkenését eredményezi. Az Egyesült Államokban a felső végtagi sérülések generálják a legmagasabb közvetlen és közvetett költségeket (740 millió dollár), amelyet az alsó végtagi törések követnek (562 millió dollár). Bár a törések utáni kimenetelek jelentősen változnak, egy bármikor bekövetkező "egyszerű" törés fordulópontot jelenthet a beteg életében, ahol többé nem érik el a törés előtti funkcionális állapotot. A Kanadai Fájdalom Munkacsoport becslése szerint 8 millió kanadai szenved krónikus fájdalomtól, ami évente 40 milliárd dollárba kerül. Ez magában foglalja a poszttraumás krónikus fájdalommal küzdő betegek nagy, de kevéssé tanulmányozott csoportját, amely a törések után a betegek akár 50%-ánál előfordul. Ezeknél a betegeknél az opioidok a fájdalom csillapítására szolgálnak, de a szerhasználati zavar gyakori probléma. Valójában a töréses betegek körülbelül felének jelentős fájdalma van, amely a sérülést követő 3 hónap múlva is tartós opioidhasználathoz vezet, és 40%-uk neuropátiás típusú fájdalomtól szenved, amelyet a gyógyszerek rosszul kontrollálnak. Az opioidhasználat fokozott fájdalomérzékenységgel (hiperalgézia) és a betegek elégedetlenségével is jár a sérülés kimenetelével kapcsolatban. Az elhúzódó opioidhasználat szövődményei számosak, a székrekedéstől a túladagolás okozta halálig. Kanada a világon a második helyen áll az Egyesült Államok mögött az opioidhasználat és a halálozás tekintetében. A függő opioidhasználók többsége először orvosi rendelvényre került kapcsolatba opioidokkal. Ez elengedhetetlenné teszi a fájdalommechanizmusok jobb megértését, hogy alternatív kezeléseket találjunk az opioidok helyett ezen sérülések kezelésében.

A klinikai gyakorlatban feltűnő, hogy két hasonló sérülésű beteg milyen teljesen ellentétes kimenetelt mutathat: az egyik teljesen felépült a sérülésből, míg a másiknak merev és fájdalmas ízülete van. Ezeknek a különbségeknek az okai nem tisztázottak. Egy tanulmány kimutatta, hogy a betegek fájdalomszintjének különbségeinek csak 3,3%-a tulajdonítható a törés súlyosságának. Tekintettel a végtagsérülések óriási társadalmi terhére, itt az ideje, hogy a kutatás megvizsgálja a törés utáni fájdalommal kapcsolatos 97%-os megmagyarázatlan variabilitáshoz hozzájáruló tényezőket. A kutató munkahipotézise szerint a törés utáni fájdalom variabilitását a nociceptív hatású specifikus proinflammatorikus citokinek expressziójának különbségei okozzák. Ez megmagyarázná, hogy a legtöbb, kizárólag a végtagsérülés ortopédiai összetevőjére összpontosító tanulmány miért hozott csekély javulást a betegek által tapasztalt kedvezőtlen kimenetelek (nevezetesen krónikus fájdalom és funkcióvesztés) megelőzésében.

Az alapkutatási tanulmányok kimutatták, hogy krónikus fájdalom esetén a kezdeti gyulladást követő feloldódási folyamat hiányos, ami az idegrendszerben a sérülést követően hosszú ideig elterjedő túlzott mértékű gyulladásos válaszreakcióhoz vezet. Ezt a választ, amelyet globálisan neuroinflammációnak (NI) neveznek, összefüggésbe hozták a centrális szenzitizációval, a központi idegrendszer (CNS) hiperaktivitásával, allodyniával és hiperalgéziával. Meglepő módon a NI-t alig vizsgálták akut törések esetén, ami megdöbbentő, tekintve, hogy megmagyarázhatja a krónikus fájdalmat és a rokkantságot. Ezenkívül néhány sebészeti tényező fokozhatja a perifériás idegsérülést (PNI).

Az összes felső végtagi törés közül a könyöktrauma az a sérülés, amely a leggyakrabban jár együtt a beteg működésére és életminőségére gyakorolt súlyos hatással. A gyenge kimenetelek egyik fő oka a könyökízület összetettsége, amely három csontot és két mozgássíkot foglal magában, amelyek elengedhetetlenek a kéz térbeli helyzetéhez. A flexiós-extenziós tengely kritikus az evés és a higiénia szempontjából, míg az alkar pronációja-szupinációja kötelező a legtöbb szakma számára, az irodai munkától a fizikai munkáig. A könyöktörés sebészi kezelése után a betegeknél gyakran jelentkeznek szövődmények, még megfelelő csontgyógyulás esetén is. Valójában a betegek egyharmada ulnaris idegtünetekre panaszkodik a disztális humerus törés rögzítése után, és a könyökficammal járó törések miatt műtéti kezelésben részesülő betegek 50%-ának mozgáskorlátozottsága és krónikus fájdalma lesz. A könyök ideális a neuroinflammáció és a fájdalom tanulmányozására, mivel 3 fő ideg található az ízület közelében: a radiális, az ulnaris és a medianus. A könyöksérüléshez gyakran társul enyhe traumás agysérülés (MTBI) és perifériás idegsérülés (PNI), 20% és 15% arányban.

1.2 Neuroinflammáció A neuroinflammáció (NI) különböző formákat ölthet: központi és perifériás. A korábbi kutatók eredményei azt mutatták, hogy az izolált végtagsérülések 23,5%-a esetén enyhe traumás agysérülés (mTBI) is előfordul. Pontosabban, a kutatók beszámoltak arról, hogy a könyöktöréses járóbeteg-betegek 20%-ának van traumás agysérülése (TBI). A kutatócsoport által végzett korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a TBI-vel (még mTBI-vel) és töréssel rendelkező betegek kimenetele sokkal rosszabb a hasonló, TBI nélküli betegcsoporthoz képest, ami háromszor hosszabb munkakiesést okoz (átlagosan 299 nap versus 105 nap). A centrális NI megváltoztatja az akut fájdalmat és növeli a krónikus fájdalom kockázatát végtagsérülést követően. Az agysérülés időpontjában az agyban rezidens sejtek, például a mikrogliák, citokineket és más gyulladásos mediátorokat termelnek, amelyek elterjednek a perifériás keringési rendszerben, túlérzékenységet és perifériás fájdalmat okozva. A traumás sérülést követő vér-agy gát (BBB) károsodása lehetővé teszi, hogy a keringő perifériás immunsejtek, amelyek a törés hatására termelődnek és nagy számban jelen vannak a sérülés helyén és az immunszervekben, valamint a felszabaduló citokinek eljussanak az agyba, és hiperaktív gyulladásos állapotot hozzanak létre. Az asztrociták és endotélsejtek szintén kulcsszerepet játszanak ebben a jelenségben. Fontos, hogy az amerikai katonai veteránokkal végzett kutatás kimutatta, hogy az mTBI jelenléte jelentősen növeli a krónikus fájdalom és NI kockázatát, amit a magasabb TNF- és IL-6-szintek mértek. Egy nemrégiben megjelent cikk a Nature-ben arról is beszámolt, hogy az mTBI és a törés agyra gyakorolt együttes hatása tartós lehet, mivel az agy immunmemóriája miatt. Ezért mind a traumatizált agy, mind a törött végtag rosszabbul fog fejlődni, mintha az egyes elváltozások egymástól függetlenül következtek volna be.

A PNI-színkép létezik, amely a törés idején vagy a műtéti kezelés során fordulhat elő. Becslések szerint ezek az elváltozások a trauma által érintett végtagbetegek 3-10%-át érintik. A könyökben bizonyos sérüléstípusok esetén sokkal magasabb a PNI aránya; akár 30%. A legjóindulatúbb a neuroapraxia, ami szegmentális demielinizációt jelent. A tünetek közé tartozik a zsibbadás és gyengeség, néhány naptól néhány hétig terjedő időtartamban. Az axonotmesis az axonok szakadása, miközben az ideghüvely érintetlen marad. A spontán gyógyulás lehetséges, de hónapokba telhet. A súlyos elváltozások a teljes idegszakadás, az úgynevezett neurotmesis. Ez ritka, és műtéti kezelést igényel. A neuroapraxia pontos előfordulása ismeretlen, mert a traumát követő fájdalom gyakran elrejti a neurológiai sérülés tüneteit, amelyek maguktól gyógyulnak. Ezek az átmeneti elváltozások hozzájárulnak a krónikus fájdalom mechanizmusaihoz, amelyek gyakran tartós opioidhasználathoz vezetnek.

A neuroinflammáció eredhet a perifériás sérülésre adott megváltozott, szabályozatlan immunválaszból. Az olyan proinflammatorikus citokinek, mint a TNF, az IL-1 és az IL-6 gyorsan termelődnek sérülés után, és néha hosszabb ideig is expresszálódnak, ha nincs gyulladásfeloldódás. Fontos, hogy ezek a proinflammatorikus citokinek jelentős szerepet játszanak az akut fájdalomból krónikussá válásban, erős mediátoraiként hatva a CNS izgalmi aktivitásának a glutaminerg rendszer modulációján keresztül. Az izgalmi aktivitás növekedése csökkenti a gamma-amino-vajsav (GABA) aktivitását is, ami tovább befolyásolja a CNS homeosztázisát. A neuroinflammációs markerek ennek következtében megnövekednek a keringési rendszerben. A töréses betegeken végzett előzetes kísérletek erős korrelációt találtak a plazma proinflammatorikus citokinszintje, valamint néhány kevésbé gyakran vizsgált biomarker, például a C1qA és a krónikus fájdalom között. Nevezetesen, a C1qA fehérje részt vett a neuropátiás fájdalom kialakulásában állatmodellekben, és a rágcsálók nemétől függő eltéréseket mutatott. Egy folyamatban lévő vizsgálatban a kutatók kimutatták, hogy az NI biomarkerek (pl. TREM2, IL16, CCL22, VEGF-a - lásd melléklet) szerepet játszanak a fájdalomban és a kimenetelben az emberi törés után.

1.3 Sebészeti tényezők Irodalmi áttekintés szerint a érszorító használata és az idegtoldtás szerepet játszhat a könyöksebészet kimenetelében. Míg az érszorítót gyakran használják a vérzés elkerülésére és a jobb láthatóság érdekében, az érszorító gyulladásos ischaemia/reperfúziós reakciót okoz. Számos tanulmány kimutatta az érszorító hatását a fájdalomra az alsó végtagi műtétek során. A érszorító használata boktörések kezelésében az opioidok nagyobb fogyasztásával jár az első 24 órában, valamint több fájdalommal 5 nappal és 6 héttel a műtét után. Az érszorító időtartama szintén korrelált a megnövekedett opioidfogyasztással egy 603 beteget vizsgáló dán tanulmányban; a betegek 0,43 mg-mal több morfint vettek be minden további 10 perc után, ami az érszorítóval telt. Továbbá, a British Medical Council Neurology iránymutatása az érszorító használatáról a komplex regionális fájdalomszindróma megnövekedett kockázatát jelentik az érszorítóval végzett műtétek esetén. A perifériás ideg ischaemiája az érszorító használata során, akár 120 percig is elősegítheti a NI-t. Azonban hiányoznak a könyöksebészetre és az érszorító használatára vonatkozó specifikus adatok, amint azt egy metaanalízis jelentette. A sebészi idegtoldtás szintén perifériás ideggyulladást okozhat. A könyöktörések egy friss szisztematikus áttekintése szerint az ulnaris ideg transzpozíciója több krónikus tünethez vezet, mint a csak az ideg azonosítása. Az áttekintésben szereplő cikkek minősége szerény volt, és nem használtak elektromiográfiát (EMG) a károsodás mérésére.

Összefoglalva, a végtagtörések nagy kockázattal járnak a maradványtünetek (sequelae) szempontjából, még a csontos és szalagos alkotóelemek megfelelő gyógyulása esetén is. A fájdalom és a rokkantság, ami krónikus opioidhasználathoz vezet, jelentős probléma. A könyökízület törései kiváló alcsoportot jelentenek ennek a jelenségnek a tanulmányozására az egyidejű centrális és perifériás neurológiai sérülések magas előfordulása miatt. Ezenkívül a homogén betegcsoport megkönnyíti a funkcionális kimenetelek összehasonlítását ízület-specifikus kérdőívek és funkcionális értékelés segítségével. A Nerve pilot tanulmányt jól alátámasztják az alapkutatási irodalmak, és olyan mechanizmusok tanulmányozására tervezték, amelyek sérült emberi betegekben neuroinflammációhoz vezetnek, azzal a hosszú távú céllal, hogy megértsük az NI-t fokozó tényezőket (pl. egyidejű fejsérülés, perifériás idegsérülés, sebészeti tényezők, demográfiai jellemzők) és annak következményeit (pl. akut és krónikus fájdalom, rokkantság). Várható, hogy az NI-t fokozó sebészeti tényezők tanulmányozása lehetővé teszi a sebészek számára, hogy más terápiás lehetőségeket válasszanak.