Neurozapalenie w urazach kończyn: Weryfikacja ryzyka w urazach łokcia: Badanie NERVE (NERVE)

Przewlekły ból po złamaniach kończyn pozostaje trudnym problemem klinicznym, chociaż postępy naukowe i technologiczne w znacznym stopniu przyczyniły się do poprawy wyników leczenia pacjentów. Niemniej jednak, nawet przy anatomicznym przywróceniu struktury kości, wielu pacjentów nadal ma poważne ograniczenia funkcjonalne i uporczywy ból. Skutkuje to utratą produktywności w pracy. W Stanach Zjednoczonych urazy kończyn górnych generują najwyższe koszty bezpośrednie i pośrednie (740 mln USD), po których następują złamania kończyn dolnych (562 mln USD). Chociaż wyniki po złamaniu różnią się znacznie, "proste" złamanie, które występuje w dowolnym momencie, może stać się punktem zwrotnym w życiu pacjenta, gdy nie jest już on w stanie osiągnąć swojego stanu funkcjonalnego sprzed złamania. Kanadyjski Zespół Zadaniowy ds. Bólu szacuje, że 8 milionów Kanadyjczyków cierpi na przewlekły ból, co kosztuje 40 miliardów dolarów rocznie. Obejmuje to dużą i słabo zbadaną grupę pacjentów z pourazowym przewlekłym bólem, który występuje u nawet 50% pacjentów po złamaniach. Dla tych pacjentów opioidy mają na celu złagodzenie bólu, ale zaburzenia związane z używaniem substancji są częstym problemem. Rzeczywiście, około połowa wszystkich pacjentów ze złamaniami odczuwa znaczny ból prowadzący do utrzymującego się przyjmowania opioidów 3 miesiące po urazie, a 40% będzie cierpiało na neuropatyczny typ bólu, który jest słabo kontrolowany przez leki. Stosowanie opioidów wiąże się również ze zwiększoną wrażliwością na ból (hiperalgezja) i niezadowoleniem pacjentów z wyniku urazu. Powikłania związane z długotrwałym stosowaniem opioidów są liczne, od zaparć po śmierć z przedawkowania. Kanada zajmuje drugie miejsce na świecie, za Stanami Zjednoczonymi, pod względem stosowania opioidów i śmiertelności. Większość osób uzależnionych od opioidów po raz pierwszy zetknęła się z opioidami poprzez recepty lekarskie. To sprawia, że konieczne jest poprawienie zrozumienia mechanizmów bólu, aby znaleźć alternatywne metody leczenia zamiast opioidów w leczeniu tych urazów.

W praktyce klinicznej uderzające jest to, jak dwóch pacjentów z podobnym urazem może wykazywać zupełnie przeciwne wyniki: jeden, który całkowicie wyzdrowiał z urazu, i drugi ze sztywnym i bolesnym stawem. Przyczyny tych różnic są niejasne. Badanie wykazało, że tylko 3,3% różnic w poziomach bólu pacjentów można przypisać ciężkości złamania. Biorąc pod uwagę ogromne obciążenie społeczne związane z urazami kończyn, nadszedł czas, aby badania zbadały czynniki przyczyniające się do 97% niewyjaśnionej zmienności związanej z bólem po złamaniu. Hipoteza robocza badacza jest taka, że zmienność bólu po złamaniu jest spowodowana różnicami w ekspresji specyficznych prozapalnych cytokin o działaniu nocyceptywnym. Wyjaśniałoby to, dlaczego większość badań ściśle skupiających się na ortopedycznym składniku urazu kończyny przyniosła niewielką poprawę w zapobieganiu niekorzystnym wynikom doświadczanym przez pacjentów, a mianowicie przewlekłemu bólowi i utracie funkcji.

Badania podstawowe wykazały, że w przypadkach przewlekłego bólu proces gojenia po początkowym zapaleniu jest niewystarczający, prowadząc do nadmiernej odpowiedzi zapalnej rozprzestrzeniającej się w całym układzie nerwowym długo po urazie. Ta odpowiedź, ogólnie określana jako neurozapalenie (NI), została powiązana z centralną sensytyzacją, nadaktywnością ośrodkowego układu nerwowego (OUN), allodynią i hiperalgezją. Zaskakujące jest, że NI jest rzadko badane w przypadkach ostrych złamań, co jest szokujące, biorąc pod uwagę, że mogłoby to wyjaśnić przewlekły ból i niepełnosprawność. Ponadto niektóre czynniki chirurgiczne mogą zwiększać uszkodzenie nerwów obwodowych (PNI).

Spośród wszystkich złamań kończyn górnych uraz łokcia jest najczęściej związany z poważnym wpływem na funkcję i jakość życia pacjenta. Jedną z głównych przyczyn słabych wyników jest złożoność stawu łokciowego, który obejmuje trzy kości i dwie płaszczyzny ruchu, niezbędne do pozycji ręki w przestrzeni. Oś zgięcia i wyprostu jest kluczowa dla jedzenia i higieny, podczas gdy pronacja i supinacja przedramienia jest obowiązkowa w większości zawodów, od pracy biurowej po pracę fizyczną. Po leczeniu chirurgicznym złamania łokcia pacjenci często mają powikłania, nawet przy prawidłowym gojeniu kości. Rzeczywiście, jedna trzecia pacjentów skarży się na objawy nerwu łokciowego po zespoleniu złamania dalszej części kości ramiennej, a 50% pacjentów leczonych chirurgicznie z powodu złamań i zwichnięć łokcia będzie miało upośledzającą sztywność i przewlekły ból. Łokieć jest idealny do badania neurozapalenia i bólu, ponieważ obejmuje 3 główne nerwy w pobliżu stawu: nerw promieniowy, łokciowy i pośrodkowy. Uraz łokcia ma również wysoką częstość występowania związanych z nim łagodnych urazów mózgu (MTBI) i uszkodzeń nerwów obwodowych (PNI), odpowiednio 20% i 15%.

1.2 Neurozapalenie Neurozapalenie (NI) może przybierać różne formy: centralne i obwodowe. Poprzednie wyniki badacza wykazały, że 23,5% izolowanych urazów kończyn również wykazuje łagodny uraz mózgu (mTBI). Bardziej szczegółowo, badacze zgłosili, że 20% pacjentów ambulatoryjnych ze złamaniem łokcia ma urazowe uszkodzenie mózgu (TBI). Poprzednie badania przeprowadzone przez zespół badacza wykazały, że wyniki pacjentów z TBI, nawet mTBI, i złamaniem są znacznie gorsze w porównaniu z grupą podobnych pacjentów bez TBI, powodując trzykrotnie dłuższe zaprzestanie pracy (średnio 299 dni w porównaniu z 105 dniami). Centralne NI zmienia ostry ból i zwiększa ryzyko przewlekłego bólu po urazie kończyny. W momencie urazu mózgu komórki rezydentne mózgu, takie jak mikroglej, będą produkować cytokiny i inne mediatory zapalne, które rozprzestrzeniają się przez obwodowy układ krążenia, powodując nadwrażliwość i ból obwodowy. Uszkodzenie bariery krew-mózg (BBB) po urazie pozwala krążącym obwodowym komórkom odpornościowym, wytwarzanym w odpowiedzi na złamanie i obecnym w dużej liczbie w miejscu urazu i w narządach odpornościowych, oraz uwolnionym cytokinom dotrzeć do mózgu i stworzyć nadaktywny stan zapalny. Astrocyty i komórki śródbłonka również odgrywają kluczową rolę w tym zjawisku. Co ważne, badania na weteranach wojskowych USA z urazami ortopedycznymi ujawniły, że obecność mTBI znacząco zwiększa ryzyko przewlekłego bólu i NI, mierzone wyższymi poziomami TNF i IL-6. Ostatni artykuł w Nature również doniósł, że połączony wpływ mTBI i złamania na mózg może być trwały, ze względu na pamięć immunologiczną mózgu. Dlatego zarówno urazowy mózg, jak i złamana kończyna będą rozwijać się gorzej, niż gdyby każda zmiana wystąpiła niezależnie.

Istnieje spektrum PNI, które może wystąpić w momencie złamania lub podczas leczenia chirurgicznego. Szacuje się, że te zmiany dotykają od 3% do 10% pacjentów z urazami kończyn. W łokciu niektóre typy urazów mają znacznie wyższy wskaźnik PNI; do 30%. Najłagodniejsze nazywane są neuropraksją i polegają na segmentowej demielinizacji. Objawy obejmują drętwienie i osłabienie przez okres od kilku dni do kilku tygodni. Aksonotmeza to przerwanie aksonów, podczas gdy osłonka nerwu pozostaje nienaruszona. Samoistne gojenie jest możliwe, ale zajmie miesiące. Ciężkie zmiany polegają na całkowitym przerwaniu nerwu, zwanym neurotmezą. Jest to rzadkie i wymaga leczenia chirurgicznego. Dokładna częstość występowania neuropraksji jest nieznana, ponieważ ból po urazie często ukrywa objawy uszkodzenia neurologicznego, które goją się samoistnie. Te przejściowe zmiany przyczyniają się do mechanizmów przewlekłego bólu, które często prowadzą do utrzymującego się spożycia opioidów.

Neurozapalenie może być wynikiem zmienionej, niekontrolowanej odpowiedzi immunologicznej na uraz obwodowy. Prozapalne cytokiny, takie jak TNF, IL-1 i IL-6, są szybko wytwarzane po urazie, a czasami wyrażane przez długi czas, jeśli nie ma rozwiązania zapalenia. Co ważne, te prozapalne cytokiny odgrywają główną rolę w przejściu z ostrego bólu w przewlekły, działając jako potężne mediatory pobudzającej aktywności w OUN poprzez modulację układu glutaminergicznego. Ten wzrost aktywności pobudzającej również zmniejsza aktywność kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), co dodatkowo wpływa na homeostazę OUN. Markery neurozapalenia w konsekwencji zwiększają się w układzie krążenia. Wstępne eksperymenty u pacjentów ze złamaniami wykazały silną korelację między poziomami prozapalnych cytokin w osoczu, a także niektórych rzadziej badanych biomarkerów, takich jak C1qA, a przewlekłym bólem. Warto zauważyć, że białko C1qA było zaangażowane w rozwój bólu neuropatycznego w modelach zwierzęcych i wykazywało zmiany związane z płcią gryzoni. W trwającym badaniu badacze wykazali, że biomarkery NI odgrywały rolę w bólu i wyniku po złamaniu u ludzi, w tym TREM2, IL16, CCL22, VEGF-a (załącznik), między innymi.

1.3 Czynniki chirurgiczne Przegląd literatury pokazuje, że użycie opaski uciskowej i preparowanie nerwów może odgrywać rolę w wyniku operacji łokcia. Chociaż opaska uciskowa jest często używana, aby uniknąć krwawienia i zapewnić lepszą widoczność, opaska uciskowa powoduje zapalną reakcję niedokrwienia/reperfuzji. Kilka badań wykazało wpływ opaski uciskowej na ból w operacjach kończyn dolnych. Użycie opaski uciskowej do leczenia złamań kostki wiąże się z większym spożyciem opioidów przez pierwsze 24 godziny i większym bólem po 5 dniach i 6 tygodniach po operacji. Czas trwania opaski uciskowej był również skorelowany ze zwiększonym spożyciem opioidów w duńskim badaniu na 603 pacjentach; pacjenci przyjmowali o 0,43 mg więcej morfiny na każde dodatkowe 10 minut z opaską uciskową. Ponadto, wytyczne British Medical Council Neurology dotyczące użycia opaski uciskowej zgłaszają zwiększone ryzyko zespołu bólu regionalnego w operacjach z opaską uciskową. Niedokrwienie nerwów obwodowych podczas użycia opaski uciskowej, do 120 minut, mogłoby sprzyjać NI. Jednak, jak donosi meta-analiza, brakuje danych specyficznych dla operacji łokcia i użycia opaski uciskowej. Chirurgiczne preparowanie nerwów może również powodować zapalenie nerwów obwodowych. Ostatni przegląd systematyczny złamań łokcia doniósł, że transpozycja nerwu łokciowego jest związana z większą liczbą przewlekłych objawów niż tylko identyfikacja nerwu. Jakość artykułów zaangażowanych w przegląd była umiarkowana i elektromiografia (EMG) nie była używana do pomiaru upośledzenia.

Podsumowując, złamania kończyn są związane z wysokim ryzykiem powikłań, nawet przy prawidłowym gojeniu składników kostnych i więzadłowych. Ból i niepełnosprawność prowadzące do przewlekłego przyjmowania opioidów są głównym problemem. Złamania stawu łokciowego są doskonałą podgrupą do zbadania tego zjawiska ze względu na wysoką częstość współistniejących centralnych i obwodowych urazów neurologicznych. Ponadto, posiadanie jednorodnej grupy pacjentów ułatwi porównanie wyników funkcjonalnych z kwestionariuszami specyficznymi dla stawu i oceną funkcjonalną. Badanie pilotażowe Nerve jest dobrze wspierane przez podstawową literaturę naukową i zaprojektowane do badania mechanizmów prowadzących do neurozapalenia u rannych pacjentów ludzkich, z długoterminowym celem zrozumienia czynników zwiększających NI (np. współistniejący uraz głowy, uszkodzenie nerwów obwodowych, czynniki chirurgiczne, cechy demograficzne) i jego konsekwencji (np. ostry i przewlekły ból, niepełnosprawność). Oczekuje się, że badanie czynników chirurgicznych zwiększających NI pozwoli chirurgom wybrać różne opcje terapeutyczne.