Neuro-Infiammazione nel Trauma dell'Estremità: Verifica del Rischio nel Trauma del Gomito: Lo Studio NERVE (NERVE)

Il dolore cronico dopo fratture degli arti rimane un problema clinico impegnativo, nonostante i progressi scientifici e tecnologici abbiano contribuito in modo significativo a migliorare i risultati per i pazienti. Tuttavia, anche con un ripristino anatomico dell'architettura ossea, molti pazienti continuano ad avere importanti limitazioni funzionali e dolore persistente. Ciò si traduce in una perdita di produttività lavorativa. Negli Stati Uniti, le lesioni dell'arto superiore generano i costi diretti e indiretti più elevati (740 milioni di dollari), seguite dalle fratture dell'arto inferiore (562 milioni di dollari). Sebbene i risultati dopo una frattura varino in modo significativo, una frattura "semplice" che si verifica in qualsiasi momento può diventare un punto di svolta nella vita del paziente, in cui non riescono più a raggiungere il loro stato funzionale pre-frattura. Il Canadian Pain Task Force stima che 8 milioni di canadesi soffrano di dolore cronico, con un costo di 40 miliardi di dollari all'anno. Ciò include un ampio e poco studiato gruppo di pazienti con dolore cronico post-traumatico, che si verifica fino al 50% dei pazienti dopo fratture. Per questi pazienti, gli oppioidi sono destinati ad alleviare il dolore, ma il disturbo da uso di sostanze è un problema comune. Infatti, circa la metà di tutti i pazienti con fratture ha un dolore significativo che porta a un'assunzione persistente di oppioidi 3 mesi dopo l'infortunio e il 40% soffrirà di un tipo di dolore neuropatico, scarsamente controllato dai farmaci. L'uso di oppioidi è anche associato a una maggiore sensibilità al dolore (iperalgesia) e all'insoddisfazione del paziente per l'esito dell'infortunio. Le complicanze derivanti da un uso prolungato di oppioidi sono numerose, che vanno dalla stitichezza alla morte per overdose. Il Canada è secondo al mondo, dietro gli Stati Uniti, per quanto riguarda l'uso di oppioidi e la mortalità. La maggior parte degli utenti dipendenti da oppioidi è stata esposta per la prima volta agli oppioidi attraverso prescrizioni mediche. Ciò rende imperativo migliorare la comprensione dei meccanismi del dolore per trovare trattamenti alternativi agli oppioidi nella gestione di queste lesioni.

Nella pratica clinica, è sorprendente vedere come due pazienti con una lesione simile possano mostrare risultati completamente opposti: uno che è completamente guarito dalla lesione e l'altro con un'articolazione rigida e dolorosa. Le ragioni di queste variazioni non sono chiare. Uno studio ha dimostrato che solo il 3,3% delle differenze nei livelli di dolore dei pazienti poteva essere attribuito alla gravità della frattura. Data l'enorme onere sociale delle lesioni agli arti, è tempo che la ricerca indaghi i fattori che contribuiscono al 97% della variabilità inspiegabile legata al dolore post-frattura. L'ipotesi di lavoro del ricercatore è che la variabilità del dolore post-frattura sia causata da differenze nell'espressione di specifiche citochine proinfiammatorie con effetti nocicettivi. Ciò spiegherebbe perché la maggior parte degli studi che si concentrano rigorosamente sulla componente ortopedica della lesione dell'arto hanno prodotto pochi miglioramenti nella prevenzione degli esiti avversi sperimentati dai pazienti, ovvero dolore cronico e perdita di funzione.

Studi di scienza di base hanno dimostrato che nei casi di dolore cronico, il processo di risoluzione dopo l'infiammazione iniziale è carente, portando a una risposta infiammatoria eccessiva che si diffonde in tutto il sistema nervoso molto tempo dopo la lesione. Questa risposta, globalmente indicata come neuroinfiammazione (NI), è stata associata a sensibilizzazione centrale, iperattività del sistema nervoso centrale (SNC), allodinia e iperalgesia. Sorprendentemente, la NI è poco studiata nei casi di frattura acuta, il che è scioccante dato che potrebbe spiegare il dolore cronico e la disabilità. Inoltre, alcuni fattori chirurgici possono aumentare il danno ai nervi periferici (PNI).

Tra tutte le fratture dell'arto superiore, il trauma del gomito è la lesione più frequentemente associata a un grave impatto sulla funzione e sulla qualità della vita del paziente. Una delle principali cause di scarsi risultati è la complessità dell'articolazione del gomito, che coinvolge tre ossa e due piani di movimento, essenziali per la posizione della mano nello spazio. L'asse di flesso-estensione è cruciale per mangiare e l'igiene, mentre la prono-supinazione dell'avambraccio è obbligatoria per la maggior parte delle professioni, dal lavoro d'ufficio al lavoro manuale. Dopo il trattamento chirurgico di una frattura del gomito, i pazienti spesso presentano complicazioni, anche con un'adeguata guarigione ossea. Infatti, un terzo dei pazienti lamenta sintomi del nervo ulnare dopo la fissazione della frattura dell'omero distale, e il 50% dei pazienti trattati chirurgicamente per fratture-lussazioni del gomito avrà rigidità invalidante e dolore cronico. Il gomito è ideale per studiare la neuroinfiammazione e il dolore poiché coinvolge 3 nervi principali vicino all'articolazione: i nervi radiale, ulnare e mediano. La lesione del gomito ha anche un'alta incidenza di lieve trauma cranico associato (MTBI) e lesione dei nervi periferici (PNI), rispettivamente del 20% e del 15%.

1.2 Neuroinfiammazione La neuroinfiammazione (NI) può assumere forme diverse: centrale e periferica. I risultati precedenti del ricercatore hanno mostrato che il 23,5% delle lesioni isolate degli arti presenta anche un lieve trauma cranico (mTBI). Più specificamente, i ricercatori hanno riferito che il 20% dei pazienti ambulatoriali con una frattura del gomito ha un trauma cranico (TBI). Studi precedenti condotti dal team del ricercatore hanno mostrato che i risultati dei pazienti con un TBI, anche mTBI, e una frattura sono molto peggiori, rispetto a un gruppo di pazienti simili senza TBI, causando una cessazione del lavoro tre volte più lunga (in media 299 giorni contro 105 giorni). La NI centrale altera il dolore acuto e aumenta il rischio di dolore cronico dopo una lesione dell'arto. Al momento del trauma cranico, le cellule residenti nel cervello, come la microglia, produrranno citochine e altri mediatori infiammatori che si diffondono attraverso il sistema circolatorio periferico causando ipersensibilità e dolore periferico. Il danno alla barriera emato-encefalica (BBB) dopo un trauma, permette alle cellule immunitarie periferiche circolanti, prodotte in risposta alla frattura e presenti in gran numero nel sito della lesione e negli organi immunitari, e alle citochine rilasciate di raggiungere il cervello e creare uno stato infiammatorio iperattivo. Anche gli astrociti e le cellule endoteliali svolgono un ruolo chiave in questo fenomeno. È importante sottolineare che la ricerca sui veterani militari statunitensi con lesioni ortopediche ha rivelato che la presenza di mTBI aumenta significativamente il rischio di dolore cronico e NI, misurato da livelli più elevati di TNF e IL-6. Un recente articolo su Nature ha anche riportato che l'impatto combinato di mTBI e frattura sul cervello potrebbe essere permanente, a causa della memoria immunitaria del cervello. Pertanto, sia il cervello traumatizzato che l'arto fratturato evolveranno peggio rispetto a se ogni lesione si fosse verificata indipendentemente.

Esiste uno spettro di PNI che può verificarsi al momento della frattura o durante il loro trattamento chirurgico. Si stima che queste lesioni colpiscano tra il 3% e il 10% dei pazienti con trauma agli arti. Nel gomito, alcuni tipi di lesioni hanno un tasso molto più alto di PNI; fino al 30%. Le più benigne sono chiamate neuroaprassia e consistono in una demielinizzazione segmentale. I sintomi includono intorpidimento e debolezza per un periodo che va da pochi giorni a poche settimane. L'assonotmesi è una rottura degli assoni mentre la guaina nervosa rimane intatta. La guarigione spontanea è possibile ma richiederà mesi. Le lesioni gravi consistono in una rottura completa del nervo, chiamata neurotmesi. Questo è raro e richiede un trattamento chirurgico. L'incidenza precisa della neuroaprassia è sconosciuta, perché il dolore dopo un trauma spesso nasconde i sintomi di lesione neurologica che guariscono da soli. Queste lesioni transitorie contribuiscono ai meccanismi del dolore cronico, che spesso portano a un consumo persistente di oppioidi.

La neuroinfiammazione può essere il risultato di una risposta immunitaria alterata e incontrollata alla lesione periferica. Le citochine proinfiammatorie come TNF, IL-1 e IL-6 vengono prodotte rapidamente dopo la lesione, e talvolta espresse per periodi prolungati se non c'è risoluzione dell'infiammazione. È importante sottolineare che queste citochine proinfiammatorie svolgono un ruolo importante nella transizione dal dolore acuto a quello cronico, agendo come potenti mediatori dell'attività eccitatoria nel SNC attraverso la modulazione del sistema glutamatergico. Questo aumento dell'attività eccitatoria diminuisce anche l'attività dell'acido gamma-amminobutirrico (GABA), che influisce ulteriormente sull'omeostasi del SNC. I marcatori di neuroinfiammazione aumentano di conseguenza nel sistema circolatorio. Esperimenti preliminari su pazienti con fratture hanno trovato una forte correlazione tra i livelli plasmatici di citochine proinfiammatorie, così come alcuni biomarcatori meno frequentemente studiati come C1qA, e il dolore cronico. In particolare, la proteina C1qA è stata coinvolta nello sviluppo del dolore neuropatico in modelli animali e ha mostrato variazioni legate al sesso dei roditori. In uno studio in corso, i ricercatori hanno dimostrato che i biomarcatori della NI hanno svolto un ruolo nel dolore e nell'esito dopo frattura umana, tra cui TREM2, IL16, CCL22, VEGF-a (appendice), tra gli altri.

1.3 Fattori chirurgici Una revisione della letteratura mostra che l'uso del laccio emostatico e la dissezione del nervo possono svolgere un ruolo nell'esito della chirurgia del gomito. Mentre un laccio emostatico è spesso usato per evitare sanguinamenti e dare una migliore visibilità, il laccio emostatico causa una reazione infiammatoria da ischemia/riperfusione. Diversi studi hanno mostrato un impatto del laccio emostatico sul dolore nella chirurgia dell'arto inferiore. L'uso di un laccio emostatico per trattare le fratture della caviglia è associato a un maggiore consumo di oppioidi per le prime 24 ore e più dolore a 5 giorni e 6 settimane dopo l'intervento. La durata del laccio emostatico è stata anche correlata con un aumento del consumo di oppioidi in uno studio danese su 603 pazienti; i pazienti hanno assunto 0,43 mg di morfina in più per ogni 10 minuti aggiuntivi con il laccio emostatico. Inoltre, le linee guida del British Medical Council Neurology per l'uso del laccio emostatico riportano un aumento del rischio di sindrome dolorosa regionale complessa negli interventi chirurgici con laccio emostatico. L'ischemia dei nervi periferici durante l'uso del laccio emostatico, fino a 120 minuti, potrebbe promuovere la NI. Tuttavia, mancano dati specifici per la chirurgia del gomito e l'uso del laccio emostatico, come riportato da una meta-analisi. La dissezione chirurgica del nervo può anche causare infiammazione dei nervi periferici. Una recente revisione sistematica delle fratture del gomito ha riportato che la trasposizione del nervo ulnare è correlata a più sintomi cronici rispetto alla sola identificazione del nervo. La qualità degli articoli coinvolti nella revisione era modesta e l'elettromiografia (EMG) non è stata utilizzata per misurare il danno.

In sintesi, le fratture degli arti sono associate a un alto rischio di sequele, anche con una corretta guarigione delle componenti ossee e legamentose. Il dolore e la disabilità che portano all'assunzione cronica di oppioidi sono una preoccupazione importante. Le fratture dell'articolazione del gomito sono un sottogruppo eccellente per studiare questo fenomeno a causa dell'alta incidenza di lesioni neurologiche centrali e periferiche concomitanti. Inoltre, avere un gruppo di pazienti omogeneo renderà più facile confrontare i risultati funzionali con questionari specifici per l'articolazione e valutazione funzionale. Lo studio pilota Nerve è ben supportato dalla letteratura scientifica di base e progettato per studiare i meccanismi che portano alla neuro-infiammazione in pazienti umani feriti, con l'obiettivo a lungo termine di comprendere i fattori che aumentano la NI (ad esempio, lesione alla testa concomitante, lesione dei nervi periferici, fattori chirurgici, caratteristiche demografiche) e le sue conseguenze (ad esempio, dolore acuto e cronico, disabilità). Si prevede che studiare i fattori chirurgici che aumentano la NI consentirà ai chirurghi di scegliere diverse opzioni terapeutiche.