Neuro-inflammasjon i ekstremitetstraumer: Risikoverifisering i albuetraumer: NERVE-studien (NERVE)

Kronisk smerte etter lemfrakturer forblir et utfordrende klinisk problem selv om vitenskapelige og teknologiske fremskritt har gjort store bidrag til å forbedre pasientresultater. Likevel, selv med en anatomisk gjenoppretting av benstrukturen, har mange pasienter fortsatt store funksjonelle begrensninger og vedvarende smerter. Dette resulterer i tap av arbeidsproduktivitet. I USA genererer skader i overekstremitetene de høyeste direkte og indirekte kostnadene (740 millioner dollar), etterfulgt av frakturer i underekstremitetene (562 millioner dollar). Selv om utfallene etter en fraktur varierer betydelig, kan en "enkel" fraktur som oppstår når som helst bli et vendepunkt i pasientens liv, der de ikke lenger kan oppnå sin funksjonelle status før frakturen. Den kanadiske smerteoppgaven estimerer at 8 millioner kanadiere lider av kroniske smerter, noe som koster 40 milliarder dollar årlig. Dette inkluderer en stor og understudert gruppe pasienter med posttraumatisk kronisk smerte, som forekommer hos opptil 50 % av pasientene etter frakturer. For disse pasientene er opioider ment å lindre smerter, men rusmiddelavhengighet er et vanlig problem. Faktisk har omtrent halvparten av alle pasienter med frakturer betydelige smerter som fører til vedvarende opioidinntak 3 måneder etter skaden, og 40 % vil lide av en nevropatisk type smerte, som er dårlig kontrollert av medisiner. Opioidbruk er også assosiert med økt følsomhet for smerte (hyperalgesi) og pasientutilfredshet med skadeutfallet. Komplikasjoner fra langvarig opioidbruk er mange, fra forstoppelse til overdose død. Canada er nummer to i verden, bak USA, når det gjelder opioidbruk og dødelighet. Flertallet av opioidavhengige brukere ble først eksponert for opioider gjennom medisinske resepter. Dette gjør det nødvendig å forbedre forståelsen av smertemekanismer for å finne alternative behandlinger til opioider i behandlingen av disse skadene.

I klinisk praksis er det slående å se hvordan to pasienter med en lignende skade kan vise helt motsatte utfall: en som har helbredet fullstendig fra skaden og den andre med et stivt og smertefullt ledd. Årsakene til disse variasjonene er uklare. En studie har vist at bare 3,3 % av forskjellene i pasienters smertenivåer kunne tilskrives frakturalvorlighet. Gitt den enorme samfunnsmessige byrden av lemskader er det på tide at forskningen undersøker faktorene som bidrar til de 97 % av uforklart variasjon knyttet til postfraktursmerte. Forskerens arbeidshypotese er at variasjonen i postfraktursmerte skyldes forskjeller i uttrykk av spesifikke proinflammatoriske cytokiner med nociceptive effekter. Dette ville forklare hvorfor de fleste studier som strengt fokuserer på den ortopediske komponenten av lemskade har gitt liten forbedring i å forebygge de negative utfallene pasientene opplever, nemlig kronisk smerte og funksjonstap.

Grunnleggende vitenskapsstudier har vist at i tilfeller av kronisk smerte er oppløsningsprosessen etter initial inflammasjon mangelfull, noe som fører til en overdreven inflammatorisk respons som sprer seg gjennom nervesystemet lenge etter skaden. Denne responsen, globalt referert til som nevroinflammasjon (NI), har blitt assosiert med sentral sensitisering, sentralnervesystemets (CNS) hyperaktivitet, allodyni og hyperalgesi. Overraskende nok er NI knapt studert i akutte frakturtilfeller, noe som er sjokkerende gitt at det kunne forklare kronisk smerte og funksjonshemming. Også noen kirurgiske faktorer kan øke perifer nerveskade (PNI).

Blant alle overekstremitetsfrakturer er albuetraume den skaden som oftest er assosiert med en alvorlig påvirkning av pasientens funksjon og livskvalitet. En av hovedårsakene til dårlige utfall er kompleksiteten i albueleddet, som involverer tre ben og to bevegelsesplan, essensielle for håndens posisjon i rommet. Fleksjons-ekstensjonsaksen er avgjørende for spising og hygiene, mens underarms pro-supinasjon er påkrevd for de fleste yrker, fra kontorarbeid til manuelt arbeid. Etter kirurgisk behandling av en albuefraktur presenterer pasienter ofte komplikasjoner, selv med tilstrekkelig benheling. Faktisk klager en tredjedel av pasientene over ulnarisnerve symptomer etter distale humerus frakturfiksing, og 50 % av pasienter behandlet kirurgisk for albuefraktur-dislokasjoner vil ha invalidiserende stivhet og kronisk smerte. Albuen er ideell for å studere nevroinflammasjon og smerte ettersom den involverer 3 store nerver nær leddet: radialnerven, ulnarisnerven og mediannerven. Albueskade har også en høy forekomst av assosiert mild traumatisk hjerneskade (MTBI) og perifer nerveskade (PNI), henholdsvis 20 % og 15 %.

1.2 Nevroinflammasjon Nevroinflammasjon (NI) kan ta forskjellige former: sentral og perifer. Tidligere forskeres resultater viste at 23,5 % av isolerte lemskader også utviser en mild traumatisk hjerneskade (mTBI). Mer spesifikt rapporterte forskerne at 20 % av ambulante pasienter med en albuefraktur har en traumatisk hjerneskade (TBI). Tidligere studier utført av forskerteamet viste at utfallene for pasienter med en TBI, selv mTBI, og en fraktur er mye dårligere, sammenlignet med en gruppe lignende pasienter uten TBI, noe som forårsaker arbeidsstans tre ganger lengre (gjennomsnittlig 299 dager versus 105 dager). Sentral NI endrer akutt smerte og øker risikoen for kronisk smerte etter en lemskade. Ved hjernetraume vil hjerneresidente celler, som mikroglia, produsere cytokiner og andre inflammatoriske mediatorer som sprer seg gjennom det perifere sirkulasjonssystemet og forårsaker hypersensitivitet og perifer smerte. Skade på blod-hjerne-barrieren (BBB) etter traumatisk skade, tillater sirkulerende perifere immunceller, produsert som respons på frakturen og tilstede i høye antall på skadestedet og i immunsystemorganer, og de frigjorte cytokinene å nå hjernen og skape en hyperaktiv inflammatorisk tilstand. Astrocytter og endotelceller spiller også en nøkkelrolle i dette fenomenet. Viktig er det at forskning på amerikanske militærveteraner med ortopediske skader har avdekket at tilstedeværelsen av mTBI signifikant øker risikoen for kronisk smerte og NI, målt ved høyere nivåer av TNF og IL-6. En nylig artikkel i Nature rapporterte også at den kombinerte påvirkningen av mTBI og fraktur på hjernen kunne være permanent, på grunn av hjernens immunminne. Derfor vil både den traumatiserte hjernen og det frakturerte lemmet utvikle seg dårligere enn om hver lesjon hadde oppstått uavhengig.

Det finnes et spekter av PNI som kan oppstå på tidspunktet for frakturen eller under deres kirurgiske behandling. Det estimeres at disse lesjonene påvirker mellom 3 % og 10 % av traumepasienter i ekstremitetene. I albuen har visse typer skader en mye høyere rate av PNI; opptil 30 %. De mest godartede kalles nevrapraksi og består av segmentell demyelinisering. Symptomene inkluderer nummenhet og svakhet i en periode fra noen dager til noen uker. Aksonotmesis er et brudd på aksonene mens nerveskjedet forblir intakt. Spontan helbredelse er mulig, men vil ta måneder. Alvorlige lesjoner består i et fullstendig nervbrudd, kalt nevrotmesis. Dette er sjeldent og krever kirurgisk behandling. Den presise forekomsten av nevrapraksi er ukjent, fordi smerter etter et trauma ofte skjuler nevrologiske skadesymptomer som leger seg selv. Disse midlertidige lesjonene bidrar til de kroniske smertemekanismene, som ofte fører til vedvarende opioidforbruk.

Nevroinflammasjon kan være resultatet av en endret, ukontrollert immunrespons på den perifere skaden. Proinflammatoriske cytokiner som TNF, IL-1 og IL-6 produseres raskt etter skade, og noen ganger uttrykkes i lengre perioder hvis det ikke er noen oppløsning av inflammasjon. Viktig er det at disse proinflammatoriske cytokinene spiller en stor rolle i overgangen fra akutt til kronisk smerte, og fungerer som potente mediatorer av eksitatorisk aktivitet i CNS gjennom modulering av det glutaminerge systemet. Denne økningen i eksitatorisk aktivitet reduserer også gamma-aminosmørsyre (GABA) aktiviteten, som ytterligere påvirker CNS homeostase. Nevroinflammasjonsmarkører øker følgelig i sirkulasjonssystemet. Foreløpige eksperimenter på pasienter med frakturer fant en sterk korrelasjon mellom plasmanivåer av proinflammatoriske cytokiner, samt noen mindre ofte studerte biomarkører som C1qA, og kronisk smerte. Bemerkelsesverdig var at C1qA-proteinet var involvert i utviklingen av nevropatisk smerte i dyremodeller og viste variasjoner relatert til kjønnet til gnagere. I en pågående studie demonstrerte forskerne at NI-biomarkører spilte en rolle i smerte og utfall etter menneskelig fraktur, inkludert TREM2, IL16, CCL22, VEGF-a (vedlegg), blant andre.

1.3 Kirurgiske faktorer En litteraturgjennomgang viser at bruk av turnikett og nervedisseksjon kan spille en rolle i albuekirurgiutfall. Mens en turnikett ofte brukes for å unngå blødning og gi bedre synlighet, forårsaker turniketten en inflammatorisk iskemi/reperfusjonsreaksjon. Flere studier har vist en påvirkning av turniketten på smerte i underekstremitetskirurgi. Å bruke en turnikett for å behandle ankelfrakturer er assosiert med et større forbruk av opioider de første 24 timene og mer smerte ved 5 dager og 6 uker etter operasjonen. Turnikettvarighet var også korrelert med økt opioidforbruk i en dansk studie på 603 pasienter; pasienter tok 0,43 mg mer morfin for hver ekstra 10 minutter med turniketten. Videre rapporterer British Medical Council Neurology retningslinjer for turnikettbruk en økt risiko for komplekst regionalt smertesyndrom i operasjoner med turnikett. Perifer nerveiskemi under turnikettbruk, i opptil 120 minutter, kan fremme NI. Imidlertid er det mangel på data spesifikt for albuekirurgi og turnikettbruk, som rapportert av en metaanalyse. Kirurgisk nervedisseksjon kan også forårsake perifer nerveinflammasjon. En nylig systematisk gjennomgang av albuefrakturer rapporterte at ulnarisnerve transposisjon er relatert til flere kroniske symptomer enn bare nerveidentifikasjon. Kvaliteten på artiklene involvert i gjennomgangen var beskjeden og elektromyografi (EMG) ble ikke brukt til å måle funksjonshemming.

Oppsummert er lemfrakturer assosiert med en høy risiko for sekveler, selv med riktig heling av ben- og ligamentkomponenter. Smerter og funksjonshemming som fører til kronisk opioidinntak er et stort bekymring. Albueledsfrakturer er en utmerket undergruppe for å studere dette fenomenet på grunn av den høye forekomsten av samtidige sentrale og perifere nevrologiske skader. Dessuten vil det å ha en homogen pasientgruppe gjøre det lettere å sammenligne funksjonelle utfall med leddspesifikke spørreskjemaer og funksjonell evaluering. Nerve-pilotstudien er godt støttet av grunnleggende vitenskapslitteratur og designet for å studere mekanismene som fører til nevroinflammasjon hos skadede menneskelige pasienter, med det langsiktige målet om å forstå faktorer som øker NI (f.eks. samtidig hodeskade, perifer nerveskade, kirurgiske faktorer, demografiske egenskaper) og dens konsekvenser (f.eks. akutt og kronisk smerte, funksjonshemming). Det forventes at å studere de kirurgiske faktorene som øker NI vil tillate kirurger å velge forskjellige terapeutiske alternativer.