Neuro-Inflammation in Extremity Trauma: Risk Verification in Elbow Trauma: The NERVE Study (NERVE)

Rajanmurtumien aiheuttama krooninen kipu on edelleen haastava kliininen ongelma, vaikka tieteelliset ja teknologiset edistysaskeleet ovat tehneet merkittävän panoksen potilastulosten parantamiseen. Siitä huolimatta, että luurakenteen palautetaan anatomisesti, monilla potilailla on edelleen merkittäviä toiminnallisia rajoituksia ja jatkuvaa kipua. Tämä johtaa työn tuottavuuden menetykseen. Yhdysvalloissa yläraajan vammat aiheuttavat korkeimmat suorat ja epäsuorat kustannukset (740 miljoonaa dollaria), joita seuraavat alaraajan murtumat (562 miljoonaa dollaria). Vaikka murtuman jälkeiset tulokset vaihtelevat merkittävästi, "yksinkertainen" murtuma, joka tapahtuu milloin tahansa, voi muodostua käännekohdaksi potilaan elämässä, jolloin he eivät enää pysty saavuttamaan murtumaa edeltävää toimintakykyään. Kanadalainen kiputyöryhmä arvioi, että 8 miljoonaa kanadalaista kärsii kroonisesta kivusta, mikä maksaa 40 miljardia dollaria vuodessa. Tämä sisältää suuren ja vähän tutkitun potilasryhmän, jolla on posttraumaattista kroonista kipua, joka esiintyy jopa 50 %:lla potilaista murtumien jälkeen. Näille potilaille opioideja on tarkoitettu lievittämään kipua, mutta aineiden väärinkäyttö on yleinen ongelma. Todellakin, noin puolella kaikista murtumapotilaista on merkittävää kipua, joka johtaa jatkuvaan opioidien käyttöön 3 kuukautta vamman jälkeen, ja 40 % kärsii neuropaattisesta kivusta, jota lääkkeet hallitsevat huonosti. Opioidien käyttöön liittyy myös kivun lisääntynyt herkkyys (hyperalgesia) ja potilaiden tyytymättömyys vamman lopputulokseen. Pitkäaikaisen opioidien käytön komplikaatioita on lukuisia, vaihdellen ummetuksesta yliannostuskuolemaan. Kanada on maailman toiseksi suurin opioidien käyttäjä ja kuolleisuus Yhdysvaltojen jälkeen. Suurin osa opioideista riippuvaisista käyttäjistä altistui opioideille ensimmäisen kerran lääkärin määräyksestä. Tämä tekee välttämättömäksi parantaa kipumechanismien ymmärtämistä löytääkseen vaihtoehtoisia hoitomuotoja opioideille näiden vammojen hoidossa.

Kliinisessä käytännössä on silmiinpistävää nähdä, kuinka kahdella potilaalla, joilla on samanlainen vamma, voi olla täysin vastakkaiset tulokset: toinen on täysin parantunut vammasta ja toisella on jäykkä ja kivulias nivel. Näiden vaihteluiden syyt ovat epäselviä. Tutkimus on osoittanut, että vain 3,3 % potilaiden kiputasojen eroista voidaan johtaa murtuman vakavuudesta. Rajanvammojen valtavan yhteiskunnallisen taakan vuoksi on aika tutkia tekijöitä, jotka vaikuttavat 97 %:iin selittämättömästä vaihtelusta, joka liittyy murtuman jälkeiseen kipuun. Tutkijan työhypoteesi on, että murtuman jälkeisen kivun vaihtelu johtuu erityisten proinflammatoristen sytokiinien ilmentymiseroista, joilla on nosiskeptiivisia vaikutuksia. Tämä selittäisi, miksi useimmat tutkimukset, jotka keskittyvät tiukasti rajanvamman ortopediseen osa-alueeseen, ovat tuottaneet vain vähän parannusta potilaiden kokemien haittavaikutusten ehkäisyssä, nimittäin kroonisessa kivussa ja toimintakyvyn menetyksessä.

Perustieteen tutkimukset ovat osoittaneet, että kroonisissa kiputapauksissa alkutulehduksen jälkeinen ratkaisuprosessi on puutteellinen, mikä johtaa liialliseen tulehdusvasteeseen, joka leviää hermostoon pitkään vamman jälkeen. Tätä vasteen, jota yleisesti kutsutaan neuroinflammatioksi (NI), on yhdistetty keskushermoston sensitiivisyyteen, keskushermoston (CNS) yliaktiivisuuteen, allodyniaan ja hyperalgesiaan. Yllättäen NI:ä tuskin tutkitaan akuuteissa murtumatapauksissa, mikä on shokeeraavaa ottaen huomioon, että se voisi selittää kroonisen kivun ja vamman. Lisäksi jotkin kirurgiset tekijät voivat lisätä ääreishermovammaa (PNI).

Kaikista yläraajan murtumista kyynärnivelen trauma on vamma, joka liittyy useimmiten vakavaan vaikutukseen potilaan toimintakykyyn ja elämänlaatuun. Yksi tärkeimmistä syistä huonoihin tuloksiin on kyynärnivelen monimutkaisuus, joka sisältää kolme luuta ja kaksi liiketasoa, jotka ovat välttämättömiä käden asemalle avaruudessa. Taivutusojennusakseli on ratkaisevan tärkeä syömiselle ja hygienialle, kun taas kyynärvarren pronaatio-supinaatio on pakollinen useimmille ammateille toimistotyöstä käsityöhön. Kyynärnivelen murtuman kirurgisen hoidon jälkeen potilailla on usein komplikaatioita, vaikka luun paraneminen olisi riittävää. Todellakin, kolmannes potilaista valittaa kyynärluun murtuman kiinnityksen jälkeen kyynärhermon oireista, ja 50 %:lla potilaista, joita hoidetaan kirurgisesti kyynärnivelen murtuma-luxaatioista, on invalidisoivaa jäykkyyttä ja kroonista kipua. Kyynärnivel on ihanteellinen neuroinflammatiota ja kipua tutkittaessa, koska siihen liittyy 3 suurta hermoa nivelen lähellä: sädehermo, kyynärhermo ja keskihermo. Kyynärnivelen vammassa on myös korkea esiintyvyys liittyvää lievää aivovammaa (MTBI) ja ääreishermovammaa (PNI), 20 % ja 15 % vastaavasti.

1.2 Neuroinflammatio Neuroinflammatio (NI) voi olla eri muotoja: keskeinen ja ääreishermostollinen. Aiemmat tutkijoiden tulokset osoittivat, että 23,5 %:lla eristetyistä rajanvammoista on myös lievä aivovamma (mTBI). Tarkemmin sanottuna tutkijat raportoivat, että 20 %:lla liikkuvilla potilailla, joilla on kyynärnivelen murtuma, on aivovamma (TBI). Tutkijatiimin aiemmat tutkimukset osoittivat, että potilaiden, joilla on TBI, jopa mTBI, ja murtuma, tulokset ovat paljon huonommat verrattuna vastaavaan potilasryhmään ilman TBI:tä, mikä aiheuttaa työn keskeytymisen kolme kertaa pidemmäksi (keskimäärin 299 päivää vs. 105 päivää). Keskeinen NI muuttaa akuuttia kipua ja lisää kroonisen kivun riskiä rajanvamman jälkeen. Aivovamman aikana aivojen solut, kuten mikrogliasolut, tuottavat sytokiineja ja muita tulehdusvälittäjiä, jotka leviävät ääreisverenkiertoelimistön kautta aiheuttaen yliherkkyyttä ja ääreishermostollista kipua. Veri-aivoesteen (BBB) vaurio traumaattisen vamman jälkeen sallii kiertävien ääreisimmunisolujen, joita tuotetaan vastauksena murtumaan ja jotka ovat suuria määriä vammapaikalla ja immuunielimissä, sekä vapautettujen sytokiinien pääsyn aivoihin ja hyperaktiivisen tulehdustilan luomisen. Astrosyytit ja endoteelisolut pelaavat myös keskeisen roolin tässä ilmiössä. Tärkeää on, että tutkimus Yhdysvaltain sotaveteraaneista, joilla on ortopedisia vammoja, on paljastanut, että mTBI:n läsnäolo lisää merkittävästi kroonisen kivun ja NI:n riskiä, mitattuna korkeammilla TNF- ja IL-6-tasoilla. Viimeaikainen Nature-artikkeli raportoi myös, että mTBI:n ja murtuman yhteisvaikutus aivoihin voisi olla pysyvä aivojen immunimuistin vuoksi. Siksi sekä traumaattiset aivot että murtunut raaja kehittyvät huonommin kuin jos kukin vamma olisi tapahtunut itsenäisesti.

PNI:llä on kirjo, joka voi tapahtua murtuman aikana tai niiden kirurgisen hoidon aikana. Arvioidaan, että nämä vammat vaikuttavat 3 %:sta 10 %:iin rajavammapotilaista. Kyynärnivelessä tietyntyyppisillä vammoilla on paljon korkeampi PNI-prosentti; jopa 30 %. Kaikkein hyvänlaatuisimpia kutsutaan neuropraksiaksi ja ne koostuvat segmentaalisesta demyelinaatiosta. Oireisiin kuuluvat tunnottomuus ja heikkous ajanjaksona, joka vaihtelee muutamasta päivästä muutamaan viikkoon. Aksonotmeesi on aksonien katkeama, kun hermovaippa pysyy ehjänä. Spontaani paraneminen on mahdollista, mutta se kestää kuukausia. Vakavat vammat koostuvat täydellisestä hermon katkeamisesta, jota kutsutaan neurotmeesiksi. Tämä on harvinaista ja vaatii kirurgista hoitoa. Neuropraksian tarkkaa esiintyvyyttä ei tunneta, koska trauman jälkeinen kipu usein peittää neurologiset vammaoireet, jotka paranevat itsestään. Nämä ohimenevät vammat osallistuvat kroonisten kipumechanismien, jotka usein johtavat jatkuvaan opioidien kulutukseen.

Neuroinflammatio voi olla seurausta muuttuneesta, hallitsemattomasta immuunivasteesta ääreisvammalle. Proinflammatoriset sytokiinit, kuten TNF, IL-1 ja IL-6, tuotetaan nopeasti vamman jälkeen, ja joskus ilmentyvät pitkiä aikoja, jos tulehduksen ratkaisua ei tapahdu. Tärkeää on, että nämä proinflammatoriset sytokiinit pelaavat merkittävän roolin siirtymisessä akuutista krooniseen kipuun, toimien voimakkaina välittäjinä hermoston kiihottavassa toiminnassa glutaminergisen järjestelmän modulaation kautta. Tämä kiihottavan toiminnan lisäys vähentää myös gamma-aminovoihapon (GABA) aktiivisuutta, mikä vaikuttaa edelleen keskushermoston homeostaasiin. Neuroinflammatiomerkkiaineet kasvavat näin ollen verenkiertoelimistössä. Alustavat kokeet murtumapotilailla löysivät vahvan korrelaation proinflammatoristen sytokiinien plasmatasojen, sekä joidenkin vähemmän tutkittujen biomarkkereiden, kuten C1qA:n, ja kroonisen kivun välillä. Huomionarvoista on, että C1qA-proteiini oli mukana neuropaattisen kivun kehityksessä eläinmalleissa ja osoitti vaihteluita, jotka liittyivät jyrsijöiden sukupuoleen. Käynnissä olevassa tutkimuksessa tutkijat osoittivat, että NI-biomarkkerit pelasivat roolin kivussa ja tuloksissa ihmisen murtuman jälkeen, mukaan lukien TREM2, IL16, CCL22, VEGF-a (liite), muun muassa.

1.3 Kirurgiset tekijät Kirjallisuuskatsaus osoittaa, että kiristimen käyttö ja hermon dissectio voivat vaikuttaa kyynärnivelen kirurgian tuloksiin. Vaikka kiristintä käytetään usein verenvuodon välttämiseksi ja paremman näkyvyyden antamiseksi, kiristin aiheuttaa tulehdusiskemia/reperfuusioreaktion. Useat tutkimukset ovat osoittaneet kiristimen vaikutuksen kipuun alaraajan kirurgiassa. Kiristimen käyttö nilkkamurtumien hoidossa liittyy suurempaan opioidien kulutukseen ensimmäisen 24 tunnin aikana ja enemmän kipua 5 päivän ja 6 viikon jälkeen leikkauksesta. Kiristimen käyttöaika korreloi myös lisääntyneen opioidien kulutuksen kanssa tanskalaisessa tutkimuksessa 603 potilaalla; potilaat ottivat 0,43 mg enemmän morfiinia jokaista ylimääräistä 10 minuuttia kiristimen kanssa. Lisäksi Brittiläisen lääketieteellisen neuvoston neurologian ohjeet kiristimen käytöstä raportoivat lisääntyneen riskin kompleksiseen alueelliseen kipuoireyhtymään kirurgioissa, joissa käytetään kiristintä. Ääreishermoiskemia kiristimen käytön aikana, jopa 120 minuutiksi, voisi edistää NI:tä. Kuitenkin meta-analyysin raportoiman mukaan kyynärnivelen kirurgiaan ja kiristimen käyttöön liittyvät tiedot puuttuvat. Kirurginen hermon dissectio voi myös aiheuttaa ääreishermotulehdusta. Viimeaikainen systemaattinen katsaus kyynärnivelen murtumista raportoi, että kyynärhermon transpositio liittyy enemmän kroonisiin oireisiin kuin pelkkä hermon tunnistaminen. Katsaukseen osallistuneiden artikkeleiden laatu oli kohtalainen, eikä elektromyografiaa (EMG) käytetty vaurion mittaamiseen.

Yhteenvetona rajanmurtumat liittyvät korkeaan riskiin seurauksille, vaikka luu- ja nivelsitekomponentit paranisivat oikein. Kipu ja vamma, jotka johtavat krooniseen opioidien käyttöön, ovat suuri huolenaihe. Kyynärnivelen murtumat ovat erinomainen alaryhmä tutkia tätä ilmiötä, koska samanaikaisten keskeisten ja ääreishermovammojen esiintyvyys on korkea. Lisäksi homogeenisen potilasryhmän saaminen helpottaa toiminnallisten tulosten vertailua nivelkohtaisilla kyselylomakkeilla ja toiminnallisella arvioinnilla. Nerve-pilottitutkimusta tukee vahvasti perustieteen kirjallisuus, ja se on suunniteltu tutkimaan mekanismeja, jotka johtavat neuroinflammaatioon vammautuneilla ihmispotilailla, pitkän aikavälin tavoitteena ymmärtää tekijöitä, jotka lisäävät NI:tä (esim. samanaikainen päävamma, ääreishermovamma, kirurgiset tekijät, demografiset ominaisuudet) ja sen seurauksia (esim. akuutti ja krooninen kipu, vamma). Odotetaan, että kirurgisten tekijöiden, jotka lisäävät NI:tä, tutkiminen antaa kirurgeille mahdollisuuden valita erilaisia terapeuttisia vaihtoehtoja.