사지 외상의 신경 염증: 팔꿈치 외상에서의 위험 검증: NERVE 연구 (NERVE)

사지 골절 후 만성 통증은 과학적·기술적 발전이 환자 결과 개선에 주요 기여를 했음에도 불구하고 여전히 어려운 임상 문제입니다. 그럼에도 불구하고, 뼈 구조의 해부학적 회복에도 불구하고 많은 환자들은 여전히 주요 기능적 제한과 지속적인 통증을 겪습니다. 이는 작업 생산성 손실로 이어집니다. 미국에서는 상지 손상이 가장 높은 직접 및 간접 비용(7억 4천만 달러)을 발생시키며, 그 다음으로 하지 골절(5억 6천2백만 달러)이 뒤를 잇습니다. 골절 후 결과는 크게 다양하지만, 언제든 발생하는 "단순한" 골절도 환자의 삶에서 전환점이 될 수 있으며, 이 경우 환자는 골절 전 기능 상태를 더 이상 달성하지 못합니다. 캐나다 통증 태스크포스는 8백만 명의 캐나다인이 만성 통증으로 고통받으며, 이로 인해 매년 400억 달러의 비용이 발생한다고 추정합니다. 여기에는 외상 후 만성 통증을 가진 환자들의 크고 충분히 연구되지 않은 집단이 포함되며, 이는 골절 후 환자의 최대 50%에서 발생합니다. 이러한 환자들을 위해 오피오이드는 통증 완화를 목적으로 하지만, 물질 사용 장애는 흔한 문제입니다. 실제로, 모든 골절 환자 중 약 절반은 상당한 통증을 겪어 부상 후 3개월까지 지속적인 오피오이드 복용으로 이어지며, 40%는 신경병증성 통증을 겪게 되는데, 이는 약물로 잘 조절되지 않습니다. 오피오이드 사용은 또한 통증에 대한 민감도 증가(통각과민) 및 부상 결과에 대한 환자 불만족과 관련이 있습니다. 장기간 오피오이드 사용으로 인한 합병증은 다양하며, 변비부터 과다 복용 사망까지 포함합니다. 캐나다는 오피오이드 사용 및 사망률 측면에서 미국에 이어 세계 2위입니다. 오피오이드 의존 사용자의 대부분은 처음에 의료 처방을 통해 오피오이드에 노출되었습니다. 이는 통증 메커니즘에 대한 이해를 개선하여 이러한 손상 관리에서 오피오이드 대체 치료법을 찾는 것이 필수적임을 의미합니다.

임상 실습에서, 유사한 손상을 입은 두 환자가 완전히 상반된 결과를 보이는 것을 보는 것은 놀랍습니다: 한 명은 손상에서 완전히 회복된 반면, 다른 한 명은 뻣뻣하고 통증이 있는 관절을 가집니다. 이러한 변이의 이유는 불분명합니다. 한 연구는 환자 통증 수준의 차이 중 단지 3.3%만이 골절 심각도에 기인할 수 있다는 것을 보여주었습니다. 사지 손상의 막대한 사회적 부담을 고려할 때, 연구가 골절 후 통증과 관련된 설명되지 않은 변이성의 97%에 기여하는 요인들을 조사할 때입니다. 연구자의 작업 가설은 골절 후 통증의 변이성이 통각 효과를 가진 특정 염증성 사이토카인의 발현 차이에 의해 야기된다는 것입니다. 이는 사지 손상의 정형외과적 구성요소에만 엄격히 초점을 맞춘 대부분의 연구들이 환자가 경험하는 부작용, 즉 만성 통증과 기능 상실을 예방하는 데 거의 개선을 이루지 못한 이유를 설명할 수 있을 것입니다.

기초 과학 연구는 만성 통증 사례에서 초기 염증 후 해소 과정이 결핍되어, 손상 후 오랜 시간 동안 신경계 전체로 확산되는 과도한 염증 반응을 초래한다는 것을 보여주었습니다. 이 반응은 전반적으로 신경염증(NI)이라고 불리며, 중추 감작, 중추 신경계(CNS) 과활성, 이질통 및 통각과민과 관련이 있습니다. 놀랍게도, NI는 급성 골절 사례에서 거의 연구되지 않는데, 이는 만성 통증과 장애를 설명할 수 있음에도 불구하고 충격적입니다. 또한, 일부 수술적 요인들이 말초 신경 손상(PNI)을 증가시킬 수 있습니다.

모든 상지 골절 중에서 팔꿈치 외상은 환자 기능과 삶의 질에 심각한 영향을 미치는 가장 흔한 손상입니다. 불량한 결과의 주요 원인 중 하나는 팔꿈치 관절의 복잡성으로, 세 개의 뼈와 두 개의 운동 평면을 포함하며, 이는 공간에서 손의 위치에 필수적입니다. 굴곡-신전 축은 식사와 위생에 중요하며, 전완의 회내-회외는 사무 작업부터 육체 노동에 이르기까지 대부분의 직업에 필수적입니다. 팔꿈치 골절의 수술적 치료 후, 환자들은 적절한 뼈 치유에도 불구하고 종종 합병증을 나타냅니다. 실제로, 환자의 1/3은 상완골 원위부 골절 고정 후 척골 신경 증상을 호소하며, 팔꿈치 골절-탈구로 수술적 치료를 받은 환자의 50%는 장애를 일으키는 강직과 만성 통증을 겪게 됩니다. 팔꿈치는 관절 근처에 세 개의 주요 신경(요골 신경, 척골 신경, 정중 신경)이 포함되기 때문에 신경염증과 통증을 연구하기에 이상적입니다. 팔꿈치 손상은 또한 관련된 경미한 외상성 뇌손상(MTBI)과 말초 신경 손상(PNI)의 높은 발생률을 가지며, 각각 20%와 15%입니다.

1.2 신경염증 신경염증(NI)은 중추 및 말초와 같은 다양한 형태를 취할 수 있습니다. 이전 연구자의 결과는 고립된 사지 손상의 23.5%에서 또한 경미한 외상성 뇌손상(mTBI)을 나타낸다는 것을 보여주었습니다. 보다 구체적으로, 연구자들은 외래 환자 중 팔꿈치 골절을 가진 환자의 20%가 외상성 뇌손상(TBI)을 가진다고 보고했습니다. 연구자 팀이 수행한 이전 연구는 TBI(심지어 mTBI 포함)와 골절을 가진 환자들의 결과가 TBI가 없는 유사한 환자 그룹에 비해 훨씬 더 나쁘며, 작업 중단 기간이 세 배 더 길어진다는 것을 보여주었습니다(평균 299일 대 105일). 중추 NI는 급성 통증을 변화시키고 사지 손상 후 만성 통증의 위험을 증가시킵니다. 뇌 외상 시, 미세아교세포와 같은 뇌 내 세포들은 사이토카인 및 기타 염증 매개체를 생성하여 말초 순환계를 통해 확산되어 과민성과 말초 통증을 유발합니다. 외상성 손상 후 혈액-뇌 장벽(BBB)의 손상은 골절에 반응하여 생성되고 손상 부위 및 면역 기관에서 높은 수준으로 존재하는 말초 면역 세포들과 방출된 사이토카인들이 뇌에 도달하여 과활성 염증 상태를 생성할 수 있게 합니다. 별아교세포와 내피 세포들도 이 현상에서 중요한 역할을 합니다. 중요하게도, 정형외과적 손상을 입은 미군 참전용사들에 대한 연구는 mTBI의 존재가 TNF와 IL-6의 높은 수준으로 측정된 것처럼 만성 통증과 NI의 위험을 유의미하게 증가시킨다는 것을 밝혔습니다. Nature 지의 최근 기사도 mTBI와 골절의 결합된 영향이 뇌의 면역 기억 때문에 영구적일 수 있다고 보고했습니다. 따라서, 외상을 입은 뇌와 골절된 사지는 각 병변이 독립적으로 발생했을 경우보다 더 나쁘게 진행될 것입니다.

골절 시 또는 수술적 치료 중 발생할 수 있는 PNI의 스펙트럼이 있습니다. 이러한 병변들은 외상 말단 환자의 3%에서 10% 사이에 영향을 미치는 것으로 추정됩니다. 팔꿈치에서는 특정 유형의 손상이 훨씬 더 높은 PNI 비율을 가지며, 최대 30%에 이릅니다. 가장 양성인 것은 신경실조증이라고 불리며, 분절 탈수초화로 구성됩니다. 증상에는 며칠에서 몇 주 동안의 무감각과 약함이 포함됩니다. 축삭절단증은 축삭이 파열되지만 신경초는 온전한 상태입니다. 자연 치유는 가능하지만 수개월이 걸릴 것입니다. 심각한 병변은 완전한 신경 파열로 구성되며, 신경절단증이라고 합니다. 이는 드물며 수술적 치료가 필요합니다. 신경실조증의 정확한 발생률은 알려져 있지 않습니다. 왜냐하면 외상 후 통증이 종종 자연 치유되는 신경학적 손상 증상을 숨기기 때문입니다. 이러한 일시적 병변들은 만성 통증 메커니즘에 기여하며, 이는 종종 지속적인 오피오이드 소비로 이어집니다.

신경염증은 말초 손상에 대한 변경되고 통제되지 않은 면역 반응의 결과일 수 있습니다. TNF, IL-1, IL-6와 같은 염증성 사이토카인들은 손상 후 빠르게 생성되며, 때로는 염증 해소가 없을 경우 장기간 발현됩니다. 중요하게도, 이러한 염증성 사이토카인들은 글루타민성 시스템 조절을 통해 CNS에서의 흥분 활동의 강력한 매개체로 작용하여 급성 통증에서 만성 통증으로의 전환에 주요 역할을 합니다. 이러한 흥분 활동의 증가는 또한 감마-아미노뷰티르산(GABA) 활동을 감소시켜 CNS 항상성을 더욱 영향을 미칩니다. 결과적으로 신경염증 표지자들이 순환계에서 증가합니다. 골절 환자들을 대상으로 한 예비 실험에서 염증성 사이토카인의 혈장 수준과 C1qA와 같이 덜 자주 연구되는 일부 생체 표지자들 사이에 만성 통증과의 강한 상관관계가 발견되었습니다. 특히, C1qA 단백질은 동물 모델에서 신경병증성 통증 발달에 관여했으며 설치류의 성별과 관련된 변이를 보였습니다. 진행 중인 연구에서 연구자들은 NI 생체 표지자들이 TREM2, IL16, CCL22, VEGF-a(부록) 등을 포함하여 인간 골절 후 통증과 결과에 역할을 한다는 것을 입증했습니다.

1.3 수술적 요인 문헌 고찰은 지혈대 사용과 신경 박리가 팔꿈치 수술 결과에 역할을 할 수 있음을 보여줍니다. 지혈대는 출혈을 피하고 더 나은 가시성을 제공하기 위해 종종 사용되지만, 지혈대는 염증성 허혈/재관류 반응을 유발합니다. 여러 연구들이 하지 수술에서 지혈대가 통증에 미치는 영향을 보여주었습니다. 발목 골절 치료에 지혈대를 사용하는 것은 수술 후 첫 24시간 동안 더 많은 오피오이드 소비 및 5일과 6주 후 더 많은 통증과 관련이 있습니다. 덴마크에서 603명의 환자를 대상으로 한 연구에서 지혈대 사용 시간은 오피오이드 소비 증가와도 상관관계가 있었습니다; 환자들은 지혈대 사용 시간이 10분 추가될 때마다 0.43mg 더 많은 모르핀을 복용했습니다. 더욱이, 영국 의학 협회 신경학 지침은 지혈대 사용 수술에서 복합부위통증증후군의 위험 증가를 보고합니다. 최대 120분 동안 지혈대 사용 중 말초 신경 허혈은 NI를 촉진할 수 있습니다. 그러나 메타분석에서 보고된 바와 같이, 팔꿈치 수술 및 지혈대 사용에 특정된 데이터가 부족합니다. 수술적 신경 박리 또한 말초 신경 염증을 유발할 수 있습니다. 팔꿈치 골절에 대한 최근 체계적 고찰은 척골 신경 전위가 신경 확인만 하는 것보다 더 많은 만성 증상과 관련이 있다고 보고했습니다. 고찰에 포함된 논문들의 질은 보통 수준이었으며 근전도(EMG)는 손상을 측정하는 데 사용되지 않았습니다.

요약하자면, 사지 골절은 뼈와 인대 구성요소의 적절한 치유에도 불구하고 후유증의 높은 위험과 관련이 있습니다. 만성 오피오이드 복용으로 이어지는 통증과 장애는 주요 관심사입니다. 팔꿈치 관절 골절은 동반된 중추 및 말초 신경학적 손상의 높은 발생률 때문에 이 현상을 연구하기에 우수한 하위 그룹입니다. 더욱이, 동질적인 환자 그룹을 가지는 것은 관절 특이적 설문지와 기능 평가로 기능적 결과를 비교하기 더 쉽게 만들 것입니다. 신경 파일럿 연구는 기초 과학 문헌에 의해 잘 뒷받침되며, 손상된 인간 환자에서 신경염증으로 이어지는 메커니즘을 연구하기 위해 설계되었으며, NI를 증가시키는 요인들(예: 동반된 두부 손상, 말초 신경 손상, 수술적 요인, 인구통계학적 특성)과 그 결과들(예: 급성 및 만성 통증, 장애)을 이해하는 장기 목표를 가집니다. NI를 증가시키는 수술적 요인들을 연구함으로써 외과의들이 다른 치료 옵션을 선택할 수 있게 될 것으로 예상됩니다.