Neuroinflammation vid extremitetstrauma: Riskverifiering vid armbågstrauma: NERVE-studien (NERVE)

Kronisk smärta efter extremitetsfrakturer förblir ett utmanande kliniskt problem trots att vetenskapliga och tekniska framsteg har gjort stora bidrag till att förbättra patientutfall. Icke desto mindre har många patienter fortfarande stora funktionsbegränsningar och ihållande smärta, även med en anatomisk återställning av benstrukturen. Detta resulterar i en produktivitetsförlust i arbetet. I USA genererar skador på övre extremiteten de högsta direkta och indirekta kostnaderna (740 miljoner USD), följt av frakturer i nedre extremiteten (562 miljoner USD). Även om utfallen efter en fraktur varierar avsevärt kan en "enkel" fraktur som inträffar när som helst bli en vändpunkt i patientens liv, där de inte längre kan uppnå sin funktionella status före frakturen. Den kanadensiska smärtutredningen uppskattar att 8 miljoner kanadensare lider av kronisk smärta, vilket kostar 40 miljarder dollar årligen. Detta inkluderar en stor och understuderad grupp patienter med posttraumatisk kronisk smärta, som förekommer hos upp till 50 % av patienterna efter frakturer. För dessa patienter är opioider avsedda att lindra smärta, men substansbruksstörning är ett vanligt problem. Faktiskt har ungefär hälften av alla patienter med frakturer betydande smärta som leder till ihållande opioidinname 3 månader efter skadan och 40 % kommer att drabbas av en neuropatisk typ av smärta, som är dåligt kontrollerad av mediciner. Opioidanvändning är också förknippad med en ökad smärtkänslighet (hyperalgesi) och patientmissnöje med skadeutfall. Komplikationer från långvarig opioidanvändning är många, varierande från förstoppning till överdosdöd. Kanada är näst världen, efter USA, när det gäller opioidanvändning och dödlighet. Majoriteten av opiatberoende användare exponerades först för opioider genom medicinska recept. Detta gör det imperativt att förbättra förståelsen av smärtmekanismer för att hitta alternativa behandlingar till opioider i hanteringen av dessa skador.

I klinisk praxis är det slående att se hur två patienter med en liknande skada kan uppvisa helt motsatta utfall: en som har läkt helt från skadan och den andra med en stel och smärtsam led. Orsakerna till dessa variationer är oklara. En studie har visat att endast 3,3 % av skillnaderna i patienters smärta kunde hänföras till frakturens svårighetsgrad. Med tanke på den enorma samhällsbördan av extremitetsskador är det dags för forskning att undersöka de faktorer som bidrar till de 97 % av oförklarad variation relaterad till smärta efter fraktur. Forskarens arbetshypotes är att variationen i smärta efter fraktur orsakas av skillnader i uttryck av specifika proinflammatoriska cytokiner med nociceptiva effekter. Detta skulle förklara varför de flesta studier som strikt fokuserar på den ortopediska komponenten av extremitetsskada har gett liten förbättring i att förhindra de ogynnsamma utfall som patienterna upplever, nämligen kronisk smärta och funktionsförlust.

Grundvetenskapliga studier har visat att i fall av kronisk smärta är upplösningsprocessen efter initial inflammation bristfällig, vilket leder till en överdriven inflammatorisk respons som sprider sig i nervsystemet långt efter skadan. Denna respons, globalt hänvisad till som neuroinflammation (NI), har förknippats med central sensibilisering, centrala nervsystemets (CNS) hyperaktivitet, allodyni och hyperalgesi. Överraskande nog studeras NI knappt i akuta frakturfall, vilket är chockerande med tanke på att det skulle kunna förklara kronisk smärta och funktionsnedsättning. Dessutom kan vissa kirurgiska faktorer öka perifer nervskada (PNI).

Bland alla frakturer i övre extremiteten är armbågstrauma den skada som oftast förknippas med en allvarlig påverkan på patientens funktion och livskvalitet. En av huvudorsakerna till dåliga utfall är armbågsledens komplexitet, som involverar tre ben och två rörelseplan, essentiella för handens position i rymden. Flexions- och extensionsaxeln är avgörande för ätande och hygien, medan underarms pronation-supination är obligatorisk för de flesta yrken, från kontorsarbete till manuellt arbete. Efter kirurgisk behandling av en armbågsfraktur presenterar patienter ofta komplikationer, även med adekvat benläkning. Faktiskt klagar en tredjedel av patienterna på symtom från ulnarisnerven efter fixering av distala humerusfrakturer, och 50 % av patienter som behandlas kirurgiskt för armbågsfraktur-dislokationer kommer att ha funktionshindrande stelhet och kronisk smärta. Armbågen är idealisk för att studera neuroinflammation och smärta eftersom den involverar 3 stora nerver nära leden: radialis-, ulnaris- och medianusnerverna. Armbågsskada har också en hög incidens av associerad mild traumatisk hjärnskada (MTBI) och perifer nervskada (PNI), 20 % respektive 15 %.

1.2 Neuroinflammation Neuroinflammation (NI) kan ta olika former: central och perifer. Tidigare forskares resultat visade att 23,5 % av isolerade extremitetsskador också uppvisar en mild traumatisk hjärnskada (mTBI). Mer specifikt rapporterade forskarna att 20 % av ambulanta patienter med en armbågsfraktur har en traumatisk hjärnskada (TBI). Tidigare studier gjorda av forskarnas team visade att utfallen för patienter med en TBI, även mTBI, och en fraktur är mycket sämre, jämfört med en grupp av liknande patienter utan TBI, vilket orsakar ett arbetsuppehåll tre gånger längre (i genomsnitt 299 dagar mot 105 dagar). Central NI förändrar akut smärta och ökar risken för kronisk smärta efter en extremitetsskada. Vid tidpunkten för hjärntrauma kommer hjärnresiderande celler, såsom mikroglia, att producera cytokiner och andra inflammatoriska mediatörer som sprider sig genom det perifera cirkulationssystemet och orsakar överkänslighet och perifer smärta. Skada på blod-hjärnbarriären (BBB) efter traumatisk skada tillåter cirkulerande perifera immunceller, producerade som svar på frakturen och närvarande i stora antal på skadestället och i immunsystemet, och de frigjorda cytokinerna att nå hjärnan och skapa ett hyperaktivt inflammatoriskt tillstånd. Astrocyter och endotelceller spelar också en nyckelroll i detta fenomen. Viktigt är att forskning på amerikanska militärveteraner med ortopediska skador har avslöjat att närvaron av mTBI signifikant ökar risken för kronisk smärta och NI, mätt som högre nivåer av TNF och IL-6. En nyligen artikel i Nature rapporterade också att den kombinerade påverkan av mTBI och fraktur på hjärnan kunde vara permanent, på grund av hjärnans immunminne. Därför kommer både den traumatiserade hjärnan och den frakturerade extremiteten att utvecklas sämre än om varje skada hade inträffat oberoende.

Det finns ett spektrum av PNI som kan inträffa vid tidpunkten för frakturen eller under deras kirurgiska behandling. Det uppskattas att dessa skador påverkar mellan 3 % och 10 % av traumapatienter med extremitetsskador. I armbågen har vissa typer av skador en mycket högre frekvens av PNI; upp till 30 %. De mest benigna kallas neuropraxi och består av segmentell demyelinering. Symtomen inkluderar domningar och svaghet under en period från några dagar till några veckor. Axonotmes är en ruptur av axonerna medan nervskidan förblir intakt. Spontan läkning är möjlig men kommer att ta månader. Svåra skador består i en fullständig nervruptur, kallad neurotmes. Detta är sällsynt och kräver kirurgisk behandling. Den exakta incidensen av neuropraxi är okänd, eftersom smärta efter ett trauma ofta döljer neurologiska skadesymtom som läker av sig själva. Dessa tillfälliga skador bidrar till mekanismerna för kronisk smärta, vilket ofta leder till ihållande opioidanvändning.

Neuroinflammation kan vara resultatet av en förändrad, okontrollerad immunrespons på den perifera skadan. Proinflammatoriska cytokiner såsom TNF, IL-1 och IL-6 produceras snabbt efter skada, och ibland uttrycks under långa tider om det inte finns någon upplösning av inflammation. Viktigt är att dessa proinflammatoriska cytokiner spelar en stor roll i övergången från akut till kronisk smärta, genom att agera som kraftfulla mediatörer av exciterande aktivitet i CNS genom modulation av det glutaminerga systemet. Denna ökning i exciterande aktivitet minskar också gamma-aminosmörsyra (GABA) aktivitet, vilket ytterligare påverkar CNS homeostas. Neuroinflammationsmarkörer ökar följaktligen i cirkulationssystemet. Preliminära experiment på patienter med frakturer fann en stark korrelation mellan plasmanivåer av proinflammatoriska cytokiner, såväl som några mindre ofta studerade biomarkörer såsom C1qA, och kronisk smärta. Särskilt var C1qA-proteinet involverat i utvecklingen av neuropatisk smärta i djurmodeller och visade variationer relaterade till kön hos gnagare. I en pågående studie visade forskarna att NI-biomarkörer spelade en roll i smärta och utfall efter mänsklig fraktur, inklusive TREM2, IL16, CCL22, VEGF-a (bilaga), bland andra.

1.3 Kirurgiska faktorer En litteraturöversikt visar att användning av tourniquet och nervdissektion kan spela en roll i utfall av armbågskirurgi. Medan en tourniquet ofta används för att undvika blödning och ge bättre synlighet, orsakar tourniqueten en inflammatorisk ischemi/reperfusionsreaktion. Flera studier har visat en påverkan av tourniquet på smärta i kirurgi på nedre extremiteten. Att använda en tourniquet för att behandla fotledsfrakturer är förknippat med en större konsumtion av opioider under de första 24 timmarna och mer smärta vid 5 dagar och 6 veckor efter operation. Tourniquetens varaktighet korrelerades också med ökad opioidanvändning i en dansk studie på 603 patienter; patienter tog 0,43 mg mer morfin för varje ytterligare 10 minuter med tourniqueten. Dessutom rapporterar British Medical Council Neurology riktlinjer för tourniquetanvändning en ökad risk för komplett regionalt smärtsyndrom i operationer med en tourniquet. Perifer nervischemi under tourniquetanvändning, upp till 120 minuter, skulle kunna främja NI. Det finns dock en brist på data specifikt för armbågskirurgi och tourniquetanvändning, som rapporterats av en metaanalys. Kirurgisk nervdissektion kan också orsaka perifer nervinflammation. En nyligen systematisk översikt av armbågsfrakturer rapporterade att ulnarisnervtransposition är relaterad till fler kroniska symtom än bara nervidentifiering. Kvaliteten på artiklarna involverade i översikten var blygsam och elektromyografi (EMG) användes inte för att mäta funktionsnedsättning.

Sammanfattningsvis är extremitetsfrakturer förknippade med en hög risk för sekveller, även med korrekt läkning av ben- och ligamentkomponenter. Smärta och funktionsnedsättning som leder till kronisk opioidinname är ett stort bekymmer. Armbågsledsfrakturer är en utmärkt undergrupp för att studera detta fenomen på grund av den höga incidensen av samtidiga centrala och perifera neurologiska skador. Dessutom kommer en homogen patientgrupp att göra det lättare att jämföra funktionella utfall med ledsspecifika frågeformulär och funktionell utvärdering. Nerve pilotstudien är väl stödd av grundvetenskaplig litteratur och designad för att studera mekanismer som leder till neuroinflammation hos skadade mänskliga patienter, med det långsiktiga målet att förstå faktorer som ökar NI (t.ex., samtidig huvudskada, perifer nervskada, kirurgiska faktorer, demografiska egenskaper) och dess konsekvenser (t.ex., akut och kronisk smärta, funktionsnedsättning). Det förväntas att studera de kirurgiska faktorer som ökar NI kommer att tillåta kirurger att välja olika terapeutiska alternativ.