Нейровоспаление при травме конечностей: верификация риска при травме локтя: исследование NERVE (NERVE)

Хроническая боль после переломов конечностей остается сложной клинической проблемой, несмотря на то, что научные и технологические достижения внесли значительный вклад в улучшение исходов лечения пациентов. Тем не менее, даже при анатомическом восстановлении костной архитектуры многие пациенты все еще имеют серьезные функциональные ограничения и стойкую боль. Это приводит к потере производительности труда. В Соединенных Штатах травмы верхних конечностей генерируют самые высокие прямые и косвенные затраты (740 млн $), за ними следуют переломы нижних конечностей (562 млн $). Хотя исходы после перелома значительно различаются, «простой» перелом, произошедший в любое время, может стать поворотным моментом в жизни пациента, когда он больше не может достичь своего функционального статуса до перелома. Канадская целевая группа по боли оценивает, что 8 миллионов канадцев страдают от хронической боли, что ежегодно обходится в 40 миллиардов долларов. Сюда входит большая и недостаточно изученная группа пациентов с посттравматической хронической болью, которая возникает у 50% пациентов после переломов. Для этих пациентов опиоиды предназначены для облегчения боли, но расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, является распространенной проблемой. Действительно, примерно у половины всех пациентов с переломами наблюдается значительная боль, приводящая к постоянному приему опиоидов через 3 месяца после травмы, и 40% будут страдать от невропатического типа боли, который плохо контролируется лекарствами. Использование опиоидов также связано с повышенной чувствительностью к боли (гипералгезией) и неудовлетворенностью пациентов исходом травмы. Осложнения от длительного использования опиоидов многочисленны, варьируясь от запоров до смерти от передозировки. Канада занимает второе место в мире после Соединенных Штатов по потреблению опиоидов и смертности. Большинство зависимых от опиоидов пользователей впервые столкнулись с опиоидами через медицинские рецепты. Это делает крайне важным улучшение понимания механизмов боли для поиска альтернативных методов лечения опиоидам при ведении этих травм.

В клинической практике поразительно видеть, как два пациента с аналогичной травмой могут демонстрировать совершенно противоположные исходы: один полностью выздоровел от травмы, а другой — с тугоподвижным и болезненным суставом. Причины этих различий неясны. Исследование показало, что только 3,3% различий в уровнях боли у пациентов можно было объяснить тяжестью перелома. Учитывая огромное социальное бремя травм конечностей, пришло время для исследований, чтобы изучить факторы, способствующие 97% необъяснимой изменчивости, связанной с болью после перелома. Рабочая гипотеза исследователя заключается в том, что изменчивость боли после перелома вызвана различиями в экспрессии специфических провоспалительных цитокинов с ноцицептивными эффектами. Это объяснило бы, почему большинство исследований, строго сосредоточенных на ортопедическом компоненте травмы конечности, принесли мало улучшений в предотвращении неблагоприятных исходов, испытываемых пациентами, а именно хронической боли и потери функции.

Исследования фундаментальной науки показали, что в случаях хронической боли процесс разрешения после первоначального воспаления является недостаточным, что приводит к чрезмерному воспалительному ответу, распространяющемуся по всей нервной системе задолго после травмы. Этот ответ, в целом называемый нейровоспалением (НВ), был связан с центральной сенсибилизацией, гиперактивностью центральной нервной системы (ЦНС), аллодинией и гипералгезией. Удивительно, но НВ почти не изучается в случаях острых переломов, что шокирует, учитывая, что он может объяснить хроническую боль и инвалидность. Кроме того, некоторые хирургические факторы могут увеличить травму периферического нерва (ТПН).

Среди всех переломов верхних конечностей травма локтя — это повреждение, наиболее часто связанное с серьезным влиянием на функцию и качество жизни пациента. Одной из основных причин плохих исходов является сложность локтевого сустава, который включает три кости и две плоскости движения, необходимые для положения руки в пространстве. Ось сгибания-разгибания имеет решающее значение для приема пищи и гигиены, в то время как пронация-супинация предплечья обязательна для большинства профессий, от офисной работы до ручного труда. После хирургического лечения перелома локтя у пациентов часто возникают осложнения, даже при адекватном заживлении кости. Действительно, одна треть пациентов жалуется на симптомы ульнарного нерва после фиксации перелома дистального отдела плечевой кости, и 50% пациентов, лечившихся хирургическим путем по поводу переломовывихов локтя, будут иметь инвалидизирующую тугоподвижность и хроническую боль. Локоть идеален для изучения нейровоспаления и боли, поскольку он включает 3 основных нерва, близких к суставу: лучевой, локтевой и срединный нервы. Травма локтя также имеет высокую частоту сопутствующей легкой черепно-мозговой травмы (ЛЧМТ) и травмы периферического нерва (ТПН), 20% и 15% соответственно.

1.2 Нейровоспаление Нейровоспаление (НВ) может принимать различные формы: центральное и периферическое. Предыдущие результаты исследователей показали, что 23,5% изолированных травм конечностей также проявляют легкую черепно-мозговую травму (ЛЧМТ). Более конкретно, исследователи сообщили, что 20% амбулаторных пациентов с переломом локтя имеют черепно-мозговую травму (ЧМТ). Предыдущие исследования, проведенные командой исследователя, показали, что исходы пациентов с ЧМТ, даже ЛЧМТ, и переломом намного хуже по сравнению с группой аналогичных пациентов без ЧМТ, вызывая прекращение работы в три раза дольше (в среднем 299 дней против 105 дней). Центральное НВ изменяет острую боль и увеличивает риск хронической боли после травмы конечности. Во время травмы мозга резидентные клетки мозга, такие как микроглия, будут продуцировать цитокины и другие воспалительные медиаторы, которые распространяются через периферическую кровеносную систему, вызывая гиперчувствительность и периферическую боль. Повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) после травматического повреждения позволяет циркулирующим периферическим иммунным клеткам, вырабатываемым в ответ на перелом и присутствующим в больших количествах в месте травмы и в иммунных органах, и высвобожденным цитокинам достичь мозга и создать гиперактивное воспалительное состояние. Астроциты и эндотелиальные клетки также играют ключевую роль в этом явлении. Важно отметить, что исследования американских военных ветеранов с ортопедическими травмами показали, что наличие ЛЧМТ значительно увеличивает риск хронической боли и НВ, что измеряется более высокими уровнями TNF и IL-6. Недавняя статья в Nature также сообщила, что комбинированное воздействие ЛЧМТ и перелома на мозг может быть постоянным из-за иммунной памяти мозга. Следовательно, как травмированный мозг, так и сломанная конечность будут развиваться хуже, чем если бы каждое поражение произошло независимо.

Существует спектр ТПН, которые могут произойти во время перелома или во время их хирургического лечения. По оценкам, эти поражения затрагивают от 3% до 10% пациентов с травмами конечностей. В локте определенные типы травм имеют гораздо более высокую частоту ТПН; до 30%. Наиболее доброкачественные называются нейропраксией и состоят из сегментарной демиелинизации. Симптомы включают онемение и слабость в течение периода от нескольких дней до нескольких недель. Аксонотмезис — это разрыв аксонов при сохранении целостности нервной оболочки. Спонтанное заживление возможно, но займет месяцы. Тяжелые поражения состоят в полном разрыве нерва, называемом нейротмезисом. Это редко и требует хирургического лечения. Точная частота нейропраксии неизвестна, потому что боль после травмы часто скрывает симптомы неврологической травмы, которые заживают самостоятельно. Эти преходящие поражения способствуют механизмам хронической боли, которые часто приводят к постоянному потреблению опиоидов.

Нейровоспаление может быть результатом измененного, неконтролируемого иммунного ответа на периферическую травму. Провоспалительные цитокины, такие как TNF, IL-1 и IL-6, быстро продуцируются после травмы, а иногда экспрессируются в течение длительного времени, если нет разрешения воспаления. Важно отметить, что эти провоспалительные цитокины играют важную роль в переходе от острой к хронической боли, действуя как мощные медиаторы возбуждающей активности в ЦНС через модуляцию глутаматергической системы. Это увеличение возбуждающей активности также снижает активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), что дополнительно влияет на гомеостаз ЦНС. Маркеры нейровоспаления, следовательно, увеличиваются в кровеносной системе. Предварительные эксперименты у пациентов с переломами обнаружили сильную корреляцию между уровнями провоспалительных цитокинов в плазме, а также некоторых менее часто изучаемых биомаркеров, таких как C1qA, и хронической болью. Примечательно, что белок C1qA был вовлечен в развитие невропатической боли в моделях животных и показал вариации, связанные с полом грызунов. В продолжающемся исследовании исследователи продемонстрировали, что биомаркеры НВ играют роль в боли и исходе после перелома у человека, включая TREM2, IL16, CCL22, VEGF-a (приложение), среди прочих.

1.3 Хирургические факторы Обзор литературы показывает, что использование жгута и диссекция нерва могут играть роль в исходе операции на локте. Хотя жгут часто используется для избежания кровотечения и обеспечения лучшей видимости, жгут вызывает воспалительную реакцию ишемии/реперфузии. Несколько исследований показали влияние жгута на боль при операциях на нижних конечностях. Использование жгута для лечения переломов лодыжки связано с большим потреблением опиоидов в первые 24 часа и большей болью через 5 дней и 6 недель после операции. Продолжительность наложения жгута также коррелировала с увеличением потребления опиоидов в датском исследовании на 603 пациентах; пациенты принимали на 0,43 мг больше морфина за каждые дополнительные 10 минут с жгутом. Кроме того, руководства Британского медицинского совета по неврологии по использованию жгута сообщают о повышенном риске комплексного регионального болевого синдрома при операциях с жгутом. Ишемия периферического нерва во время использования жгута, до 120 минут, может способствовать НВ. Однако, как сообщается в метаанализе, отсутствуют данные, специфичные для операции на локте и использования жгута. Хирургическая диссекция нерва также может вызывать воспаление периферического нерва. Недавний систематический обзор переломов локтя сообщил, что транспозиция ульнарного нерва связана с более хроническими симптомами, чем только идентификация нерва. Качество статей, участвующих в обзоре, было скромным, и электромиография (ЭМГ) не использовалась для измерения нарушения.

В итоге, переломы конечностей связаны с высоким риском последствий, даже при правильном заживлении костных и связочных компонентов. Боль и инвалидность, приводящие к хроническому приему опиоидов, являются серьезной проблемой. Переломы локтевого сустава являются отличной подгруппой для изучения этого явления из-за высокой частоты сопутствующих центральных и периферических неврологических травм. Более того, наличие однородной группы пациентов облегчит сравнение функциональных исходов с помощью специфических для сустава опросников и функциональной оценки. Пилотное исследование Nerve хорошо поддерживается литературой по фундаментальной науке и предназначено для изучения механизмов, ведущих к нейровоспалению у травмированных пациентов-людей, с долгосрочной целью понимания факторов, увеличивающих НВ (например, сопутствующая травма головы, травма периферического нерва, хирургические факторы, демографические характеристики) и его последствий (например, острая и хроническая боль, инвалидность). Ожидается, что изучение хирургических факторов, увеличивающих НВ, позволит хирургам выбирать различные терапевтические варианты.