Neuro-inflammation i ekstremitetstraumer: Risikovurdering i albuetraumer: NERVE-studiet (NERVE)

Kronisk smerte efter ekstremitetsfrakturer forbliver et udfordrende klinisk problem, selvom videnskabelige og teknologiske fremskridt har ydet store bidrag til at forbedre patientresultater. Ikke desto mindre har mange patienter stadig betydelige funktionsbegrænsninger og vedvarende smerter, selv med en anatomisk genoprettelse af knoglearkitekturen. Dette resulterer i et tab af arbejdsproduktivitet. I USA genererer øvre ekstremitetsskader de højeste direkte og indirekte omkostninger (740 millioner USD), efterfulgt af nedre ekstremitetsfrakturer (562 millioner USD). Selvom resultaterne efter en fraktur varierer betydeligt, kan en "simpel" fraktur, der opstår på et hvilket som helst tidspunkt, blive et vendepunkt i patientens liv, hvor de ikke længere kan opnå deres præ-fraktur funktionsstatus. Det canadiske smerteudvalg estimerer, at 8 millioner canadiere lider af kroniske smerter, hvilket koster 40 milliarder CAD årligt. Dette inkluderer en stor og underundersøgt gruppe af patienter med posttraumatisk kronisk smerte, som forekommer hos op til 50 % af patienterne efter frakturer. For disse patienter er meningen med opioider at lindre smerter, men stofmisbrug er et almindeligt problem. Faktisk har cirka halvdelen af alle patienter med frakturer betydelige smerter, der fører til vedvarende opioidindtagelse 3 måneder efter skaden, og 40 % vil lide af en neuropatisk type smerte, som er dårligt kontrolleret af medicin. Opioidbrug er også forbundet med en øget følsomhed over for smerte (hyperalgesi) og patientutilfredshed med skadens udfald. Komplikationer fra langvarig opioidbrug er mange, varierende fra forstoppelse til overdosisdød. Canada er nummer to i verden, efter USA, når det kommer til opioidbrug og dødelighed. Størstedelen af opioidafhængige brugere blev først eksponeret for opioider gennem medicinske recepter. Dette gør det nødvendigt at forbedre forståelsen af smertemekanismer for at finde alternative behandlinger til opioider i håndteringen af disse skader.

I klinisk praksis er det slående at se, hvordan to patienter med en lignende skade kan udvise helt modsatte udfald: en, der er helt helet fra skaden, og en anden med en stiv og smertefuld led. Årsagerne til disse variationer er uklare. En undersøgelse har vist, at kun 3,3 % af forskellene i patienters smerteniveauer kunne tilskrives frakturens sværhedsgrad. I betragtning af den enorme samfundsmæssige byrde ved ekstremitetsskader er det på tide, at forskningen undersøger de faktorer, der bidrager til de 97 % af uforklaret varians relateret til postfraktursmerte. Forskerens arbejdshypotese er, at variationen i postfraktursmerte skyldes forskelle i udtryk af specifikke proinflammatoriske cytokiner med nociceptive effekter. Dette ville forklare, hvorfor de fleste studier, der udelukkende fokuserer på den ortopædiske komponent af ekstremitetsskade, har givet ringe forbedring i at forebygge de negative udfald, patienterne oplever, nemlig kroniske smerter og funktionstab.

Grundlæggende videnskabelige studier har vist, at i tilfælde af kroniske smerter er opløsningsprocessen efter den indledende inflammation mangelfuld, hvilket fører til en overdreven inflammatorisk respons, der spreder sig gennem nervesystemet længe efter skaden. Denne respons, globalt omtalt som neuroinflammation (NI), er blevet forbundet med central sensibilisering, centralnervesystemets (CNS) hyperaktivitet, allodyni og hyperalgesi. Overraskende nok studeres NI næsten ikke i akutte frakturtilfælde, hvilket er chokerende givet, at det kunne forklare kroniske smerter og funktionsnedsættelse. Desuden kan nogle kirurgiske faktorer øge perifer nerveskade (PNI).

Blandt alle øvre ekstremitetsfrakturer er albueskade den skade, der hyppigst er forbundet med en alvorlig påvirkning af patientens funktion og livskvalitet. En af hovedårsagerne til dårlige resultater er kompleksiteten af albueleddet, som involverer tre knogler og to bevægelsesplaner, essentielle for håndens position i rummet. Fleksions-ekstensionsaksen er afgørende for spisning og hygiejne, mens underarms pro-supination er obligatorisk for de fleste erhverv, fra kontorarbejde til manuelt arbejde. Efter kirurgisk behandling af en albuefraktur præsenterer patienter sig ofte med komplikationer, selv med tilstrækkelig knogleheling. Faktisk klager en tredjedel af patienterne over ulnarnerve-symptomer efter distal humerusfrakturfiksering, og 50 % af patienter behandlet kirurgisk for albuefraktur-luksationer vil have invaliderende stivhed og kroniske smerter. Albuen er ideel til at studere neuroinflammation og smerter, da den involverer 3 store nerver tæt på leddet: radial-, ulnar- og mediannerven. Albuskade har også en høj incidens af associeret mild traumatisk hjerneskade (MTBI) og perifer nerveskade (PNI), henholdsvis 20 % og 15 %.

1.2 Neuroinflammation Neuroinflammation (NI) kan antage forskellige former: central og perifer. Tidligere forskeres resultater viste, at 23,5 % af isolerede ekstremitetsskader også udviser en mild traumatisk hjerneskade (mTBI). Mere specifikt rapporterede forskerne, at 20 % af ambulante patienter med en albuefraktur har en traumatisk hjerneskade (TBI). Tidligere studier udført af forskerteamet viste, at resultaterne for patienter med en TBI, selv mTBI, og en fraktur er meget dårligere sammenlignet med en gruppe af lignende patienter uden TBI, hvilket forårsager et arbejdsophør tre gange længere (i gennemsnit 299 dage mod 105 dage). Central NI ændrer akut smerte og øger risikoen for kroniske smerter efter en ekstremitetsskade. Ved tidspunktet for hjernetraumen vil hjerneresidente celler, såsom mikroglia, producere cytokiner og andre inflammatoriske mediatorer, der spredes gennem det perifere cirkulationssystem og forårsager hypersensitivitet og perifer smerte. Skade på blod-hjerne-barrieren (BBB) efter traumatisk skade tillader, at cirkulerende perifere immunceller, produceret som respons på frakturen og til stede i høje antal på skadestedet og i immundele, samt de frigivne cytokiner når hjernen og skaber en hyperaktiv inflammatorisk tilstand. Astrocytter og endothelceller spiller også en nøglerolle i dette fænomen. Vigtigt er, at forskning på amerikanske militærveteraner med ortopædiske skader har afsløret, at tilstedeværelsen af mTBI signifikant øger risikoen for kroniske smerter og NI, målt ved højere niveauer af TNF og IL-6. En nylig artikel i Nature rapporterede også, at den kombinerede påvirkning af mTBI og fraktur på hjernen kunne være permanent på grund af hjernens immunhukommelse. Derfor vil både det traumatiserede hjerne og den frakturerede ekstremitet udvikle sig dårligere, end hvis hver læsion var opstået uafhængigt.

Der er et spektrum af PNI, der kan forekomme på tidspunktet for frakturen eller under deres kirurgiske behandling. Det estimeres, at disse læsioner påvirker mellem 3 % og 10 % af traumapatienter med ekstremitetsskader. I albuen har visse typer skader en meget højere rate af PNI; op til 30 %. De mest benign kaldes neuropraxi og består af segmentel demyelinisering. Symptomerne inkluderer følelsesløshed og svaghed i en periode fra et par dage til et par uger. Axonotmesis er en rupture af axonerne, mens nerveskeden forbliver intakt. Spontan heling er mulig, men vil tage måneder. Alvorlige læsioner består i en komplet nervetruptur, kaldet neurotmesis. Dette er sjældent og kræver kirurgisk behandling. Den præcise incidens af neuropraxi er ukendt, fordi smerter efter et trauma ofte skjuler neurologiske skadesymptomer, der heler af sig selv. Disse midlertidige læsioner bidrager til de kroniske smertemekanismer, som ofte fører til vedvarende opioidforbrug.

Neuroinflammation kan være resultatet af en ændret, ukontrolleret immunrespons på den perifere skade. Proinflammatoriske cytokiner såsom TNF, IL-1 og IL-6 produceres hurtigt efter skade og udtrykkes undertiden i længere perioder, hvis der ikke er nogen opløsning af inflammation. Vigtigt er, at disse proinflammatoriske cytokiner spiller en stor rolle i overgangen fra akut til kronisk smerte, idet de fungerer som potente mediatorer af exciterende aktivitet i CNS gennem modulering af det glutaminerge system. Denne stigning i exciterende aktivitet mindsker også gamma-aminosmørsyren (GABA) aktivitet, hvilket yderligere påvirker CNS-homeostasen. Neuroinflammationsmarkører stiger som følge heraf i cirkulationssystemet. Foreløbige eksperimenter på patienter med frakturer fandt en stærk korrelation mellem plasmaniveauer af proinflammatoriske cytokiner, såvel som nogle mindre hyppigt studerede biomarkører såsom C1qA, og kroniske smerter. Bemærkelsesværdigt var C1qA-proteinet involveret i udviklingen af neuropatisk smerte i dyremodeller og viste variationer relateret til kønnene af gnavere. I et igangværende studie demonstrerede forskerne, at NI-biomarkører spillede en rolle i smerter og resultater efter menneskelig fraktur, herunder TREM2, IL16, CCL22, VEGF-a (bilag), blandt andre.

1.3 Kirurgiske faktorer En litteraturgennemgang viser, at turniketbrug og nervepræparation kan spille en rolle i resultatet af albuekirurgi. Mens en turniket ofte bruges for at undgå blødning og give bedre synlighed, forårsager turniketen en inflammatorisk iskemi/reperfusionsreaktion. Flere studier har vist en effekt af turniketen på smerter i nedre ekstremitetskirurgi. Brug af en turniket til behandling af ankelfrakturer er forbundet med et større forbrug af opioider i de første 24 timer og flere smerter ved 5 dage og 6 uger efter operationen. Turniketvarighed var også korreleret med øget opioidforbrug i et dansk studie på 603 patienter; patienter tog 0,43 mg mere morfin for hver ekstra 10 minutter med turniket. Desuden rapporterer British Medical Council Neurology retningslinjer for turniketbrug en øget risiko for komplekst regionalt smertesyndrom i operationer med en turniket. Perifer nerveiskæmi under turniketbrug, i op til 120 minutter, kunne fremme NI. Der er dog mangel på data specifikke for albuekirurgi og turniketbrug, som rapporteret af en meta-analyse. Kirurgisk nervepræparation kan også forårsage perifer nerveinflammation. En nylig systematisk gennemgang af albuefrakturer rapporterede, at ulnarnerve transposition er relateret til flere kroniske symptomer end blot nerveidentifikation. Kvaliteten af artiklerne involveret i gennemgangen var beskeden, og elektromyografi (EMG) blev ikke brugt til at måle funktionsnedsættelse.

Opsummerende er ekstremitetsfrakturer forbundet med en høj risiko for sekvæl, selv med korrekt heling af knogle- og ligamentkomponenter. Smerter og funktionsnedsættelse, der fører til kronisk opioidindtagelse, er en stor bekymring. Albueledsfrakturer er en fremragende undergruppe til at studere dette fænomen på grund af den høje incidens af samtidige centrale og perifere neurologiske skader. Desuden vil en homogen patientgruppe gøre det lettere at sammenligne funktionelle resultater med ledsspecifikke spørgeskemaer og funktionel evaluering. Nerve-pilotstudiet er godt understøttet af den grundlæggende videnskabelige litteratur og designet til at studere mekanismerne, der fører til neuro-inflammation hos skadede menneskelige patienter, med det langsigtede mål at forstå faktorer, der øger NI (f.eks. samtidig hovedskade, perifer nerveskade, kirurgiske faktorer, demografiske karakteristika) og dens konsekvenser (f.eks. akutte og kroniske smerter, funktionsnedsættelse). Det forventes, at studiet af de kirurgiske faktorer, der øger NI, vil tillade kirurger at vælge forskellige terapeutiske muligheder.