Neuro-Entzündung bei Extremitätentrauma: Risikoverifizierung bei Ellenbogentrauma: Die NERVE-Studie (NERVE)

Chronische Schmerzen nach Gliedmaßenfrakturen bleiben ein herausforderndes klinisches Problem, obwohl wissenschaftliche und technologische Fortschritte wesentlich zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse beigetragen haben. Dennoch haben viele Patienten selbst bei anatomischer Wiederherstellung der Knochenstruktur erhebliche funktionelle Einschränkungen und anhaltende Schmerzen. Dies führt zu Produktivitätsverlusten am Arbeitsplatz. In den Vereinigten Staaten verursachen Verletzungen der oberen Gliedmaßen die höchsten direkten und indirekten Kosten (740 Mio. $), gefolgt von Frakturen der unteren Gliedmaßen (562 Mio. $). Obwohl die Ergebnisse nach einer Fraktur erheblich variieren, kann eine "einfache" Fraktur zu jedem Zeitpunkt zu einem Wendepunkt im Leben des Patienten werden, an dem er seinen funktionellen Zustand vor der Fraktur nicht mehr erreichen kann. Die kanadische Schmerz-Taskforce schätzt, dass 8 Millionen Kanadier an chronischen Schmerzen leiden, was jährlich 40 Milliarden Dollar kostet. Dies schließt eine große und wenig erforschte Gruppe von Patienten mit posttraumatischen chronischen Schmerzen ein, die bei bis zu 50 % der Patienten nach Frakturen auftreten. Für diese Patienten sollen Opioide die Schmerzen lindern, doch Substanzgebrauchsstörungen sind ein häufiges Problem. Tatsächlich haben etwa die Hälfte aller Patienten mit Frakturen erhebliche Schmerzen, die zu anhaltender Opioideinnahme 3 Monate nach der Verletzung führen, und 40 % leiden unter neuropathischen Schmerzen, die medikamentös schlecht kontrollierbar sind. Opioidgebrauch ist auch mit einer erhöhten Schmerzempfindlichkeit (Hyperalgesie) und Unzufriedenheit der Patienten mit dem Behandlungsergebnis verbunden. Komplikationen durch langfristigen Opioidgebrauch sind zahlreich und reichen von Verstopfung bis zum Überdosierungstod. Kanada liegt weltweit an zweiter Stelle hinter den Vereinigten Staaten, was Opioidgebrauch und Sterblichkeit betrifft. Die Mehrheit der opioidabhängigen Nutzer wurde erstmals durch medizinische Verschreibungen mit Opioiden in Kontakt gebracht. Daher ist es zwingend erforderlich, das Verständnis der Schmerzmechanismen zu verbessern, um alternative Behandlungen zu Opioiden im Management dieser Verletzungen zu finden.<\/p>

In der klinischen Praxis ist es auffällig, wie zwei Patienten mit ähnlicher Verletzung völlig gegensätzliche Ergebnisse aufweisen können: einer, der vollständig von der Verletzung geheilt ist, und ein anderer mit einem steifen und schmerzhaften Gelenk. Die Gründe für diese Unterschiede sind unklar. Eine Studie hat gezeigt, dass nur 3,3 % der Unterschiede in den Schmerzpegeln der Patienten auf die Schwere der Fraktur zurückgeführt werden konnten. Angesichts der enormen gesellschaftlichen Belastung durch Gliedmaßenverletzungen ist es an der Zeit, dass die Forschung die Faktoren untersucht, die zu den 97 % der ungeklärten Variabilität im Zusammenhang mit postfakturären Schmerzen beitragen. Die Arbeitshypothese des Forschers ist, dass die Variabilität der Schmerzen nach einer Fraktur durch Unterschiede in der Expression spezifischer proinflammatorischer Zytokine mit nozizeptiver Wirkung verursacht wird. Dies würde erklären, warum die meisten Studien, die sich strikt auf die orthopädische Komponente der Gliedmaßenverletzung konzentrieren, nur geringe Verbesserungen bei der Prävention der nachteiligen Ergebnisse erzielt haben, nämlich chronische Schmerzen und Funktionsverlust.<\/p>

Grundlagenwissenschaftliche Studien haben gezeigt, dass bei chronischen Schmerzfällen der Auflösungsprozess nach der anfänglichen Entzündung mangelhaft ist, was zu einer übermäßigen Entzündungsreaktion führt, die sich lange nach der Verletzung im gesamten Nervensystem ausbreitet. Diese Reaktion, allgemein als Neuroinflammation (NI) bezeichnet, wurde mit zentraler Sensibilisierung, Überaktivität des zentralen Nervensystems (ZNS), Allodynie und Hyperalgesie in Verbindung gebracht. Überraschenderweise wird NI bei akuten Frakturfällen kaum untersucht, was angesichts der Tatsache, dass es chronische Schmerzen und Behinderungen erklären könnte, schockierend ist. Auch können einige chirurgische Faktoren periphere Nervenverletzungen (PNI) verstärken.<\/p>

Unter allen Frakturen der oberen Gliedmaßen ist Ellenbogentrauma die Verletzung, die am häufigsten mit schwerwiegenden Auswirkungen auf die Patientenfunktion und Lebensqualität verbunden ist. Eine der Hauptursachen für schlechte Behandlungsergebnisse ist die Komplexität des Ellenbogengelenks, das drei Knochen und zwei Bewegungsebenen umfasst, die für die Position der Hand im Raum wesentlich sind. Die Beuge-Streck-Achse ist entscheidend für Essen und Hygiene, während die Unterarm-Pro-Supination für die meisten Berufe, von Büroarbeit bis zur manuellen Arbeit, erforderlich ist. Nach chirurgischer Behandlung einer Ellenbogenfraktur weisen Patienten häufig Komplikationen auf, selbst bei adäquater Knochenheilung. Tatsächlich klagt ein Drittel der Patienten über Ulnarisnervensymptome nach Fixierung einer distalen Humerusfraktur, und 50 % der Patienten, die chirurgisch wegen Ellenbogenfraktur-Luxationen behandelt wurden, haben behindernde Steifheit und chronische Schmerzen. Der Ellenbogen ist ideal, um Neuroinflammation und Schmerzen zu untersuchen, da er drei große Nerven in Gelenknähe umfasst: den Radialnerv, Ulnarisnerv und Medianusnerv. Ellenbogenverletzungen haben auch eine hohe Inzidenz von assoziierten leichten Schädel-Hirn-Traumata (MTBI) und peripheren Nervenverletzungen (PNI), jeweils 20 % und 15 %.<\/p>

1.2 Neuroinflammation Neuroinflammation (NI) kann verschiedene Formen annehmen: zentral und peripher. Vorherige Ergebnisse des Forschers zeigten, dass 23,5 % der isolierten Gliedmaßenverletzungen auch ein leichtes Schädel-Hirn-Trauma (mTBI) aufweisen. Genauer gesagt berichteten die Forscher, dass 20 % der ambulanten Patienten mit einer Ellenbogenfraktur ein Schädel-Hirn-Trauma (TBI) haben. Frühere Studien des Forscherteams zeigten, dass die Ergebnisse von Patienten mit TBI, selbst mTBI, und einer Fraktur im Vergleich zu einer Gruppe ähnlicher Patienten ohne TBI viel schlechter sind, was zu einer dreimal längeren Arbeitsunfähigkeit führt (durchschnittlich 299 Tage gegenüber 105 Tagen). Zentrale NI verändert akute Schmerzen und erhöht das Risiko chronischer Schmerzen nach einer Gliedmaßenverletzung. Zum Zeitpunkt des Hirntraumas produzieren hirnansässige Zellen wie Mikroglia Zytokine und andere Entzündungsmediatoren, die sich über das periphere Kreislaufsystem ausbreiten und Hypersensibilität und periphere Schmerzen verursachen. Eine Schädigung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) nach traumatischer Verletzung ermöglicht es zirkulierenden peripheren Immunzellen, die als Reaktion auf die Fraktur produziert werden und in großer Zahl an der Verletzungsstelle und in Immunorganen vorhanden sind, sowie den freigesetzten Zytokinen, das Gehirn zu erreichen und einen hyperaktiven Entzündungszustand zu erzeugen. Astrozyten und Endothelzellen spielen ebenfalls eine Schlüsselrolle in diesem Phänomen. Wichtig ist, dass Forschungen an US-Militärveteranen mit orthopädischen Verletzungen gezeigt haben, dass das Vorliegen von mTBI das Risiko chronischer Schmerzen und NI signifikant erhöht, gemessen an höheren TNF- und IL-6-Spiegeln. Ein kürzlicher Artikel in Nature berichtete auch, dass die kombinierte Auswirkung von mTBI und Fraktur auf das Gehirn aufgrund des immunologischen Gedächtnisses des Gehirns dauerhaft sein könnte. Daher entwickeln sich sowohl das traumatisierte Gehirn als auch die frakturierte Gliedmaße schlechter, als wenn jede Läsion unabhängig aufgetreten wäre.<\/p>

Es gibt ein Spektrum von PNI, die zum Zeitpunkt der Fraktur oder während ihrer chirurgischen Behandlung auftreten können. Es wird geschätzt, dass diese Läsionen zwischen 3 % und 10 % der Patienten mit Extremitätentrauma betreffen. Am Ellenbogen haben bestimmte Verletzungstypen eine viel höhere PNI-Rate; bis zu 30 %. Die gutartigsten werden Neuropraxie genannt und bestehen aus segmentaler Demyelinisierung. Die Symptome umfassen Taubheit und Schwäche für einen Zeitraum von einigen Tagen bis zu einigen Wochen. Axonotmesis ist ein Bruch der Axone, während die Nervenscheide intakt bleibt. Spontanheilung ist möglich, wird aber Monate dauern. Schwere Läsionen bestehen in einem vollständigen Nervenriss, genannt Neurotmesis. Dies ist selten und erfordert chirurgische Behandlung. Die genaue Inzidenz von Neuropraxie ist unbekannt, weil Schmerzen nach einem Trauma oft neurologische Verletzungssymptome verdecken, die von selbst heilen. Diese vorübergehenden Läsionen tragen zu den chronischen Schmerzmechanismen bei, die oft zu anhaltendem Opioidkonsum führen.<\/p>

Neuroinflammation kann das Ergebnis einer veränderten, unkontrollierten Immunantwort auf die periphere Verletzung sein. Proinflammatorische Zytokine wie TNF, IL-1 und IL-6 werden nach einer Verletzung schnell produziert und manchmal über längere Zeit exprimiert, wenn keine Entzündungsauflösung erfolgt. Wichtig ist, dass diese proinflammatorischen Zytokine eine große Rolle beim Übergang von akuten zu chronischen Schmerzen spielen, indem sie als potente Mediatoren der exzitatorischen Aktivität im ZNS durch Modulation des glutaminergen Systems wirken. Diese Zunahme der exzitatorischen Aktivität verringert auch die Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Aktivität, was die Homöostase des ZNS weiter beeinträchtigt. Neuroinflammationsmarker nehmen folglich im Kreislaufsystem zu. Vorläufige Experimente bei Patienten mit Frakturen fanden eine starke Korrelation zwischen Plasmalevels proinflammatorischer Zytokine sowie einigen weniger häufig untersuchten Biomarkern wie C1qA und chronischen Schmerzen. Bemerkenswerterweise war das C1qA-Protein an der Entwicklung neuropathischer Schmerzen in Tiermodellen beteiligt und zeigte geschlechtsbezogene Variationen bei Nagetieren. In einer laufenden Studie zeigten die Forscher, dass NI-Biomarker eine Rolle bei Schmerzen und Behandlungsergebnissen nach menschlicher Fraktur spielten, einschließlich TREM2, IL16, CCL22, VEGF-a (Anhang) unter anderem.<\/p>

1.3 Chirurgische Faktoren Eine Literaturübersicht zeigt, dass die Verwendung einer Blutdruckmanschette und Nervenpräparation eine Rolle bei den Ergebnissen der Ellenbogenchirurgie spielen können. Während eine Blutdruckmanschette oft verwendet wird, um Blutungen zu vermeiden und bessere Sichtbarkeit zu geben, verursacht die Blutdruckmanschette eine entzündliche Ischämie/Reperfusionsreaktion. Mehrere Studien haben eine Auswirkung der Blutdruckmanschette auf Schmerzen bei Operationen der unteren Gliedmaßen gezeigt. Die Verwendung einer Blutdruckmanschette zur Behandlung von Sprunggelenkfrakturen ist mit einem höheren Opioidverbrauch in den ersten 24 Stunden und mehr Schmerzen 5 Tage und 6 Wochen nach der Operation verbunden. Die Dauer der Blutdruckmanschette korrelierte in einer dänischen Studie an 603 Patienten auch mit erhöhtem Opioidverbrauch; Patienten nahmen 0,43 mg mehr Morphin für jede zusätzliche 10 Minuten mit der Blutdruckmanschette. Darüber hinaus berichten die Richtlinien des British Medical Council Neurology für die Verwendung von Blutdruckmanschetten über ein erhöhtes Risiko für komplexes regionales Schmerzsyndrom bei Operationen mit Blutdruckmanschette. Periphere Nervenischämie während der Verwendung einer Blutdruckmanschette, bis zu 120 Minuten, könnte NI fördern. Allerdings fehlen spezifische Daten zur Ellenbogenchirurgie und Blutdruckmanschettenverwendung, wie eine Metaanalyse berichtete. Chirurgische Nervenpräparation kann auch periphere Nervenentzündung verursachen. Eine kürzliche systematische Übersicht zu Ellenbogenfrakturen berichtete, dass Ulnarisnerventransposition mit mehr chronischen Symptomen verbunden ist als nur Nervenidentifikation. Die Qualität der in der Übersicht involvierten Artikel war mäßig, und Elektromyographie (EMG) wurde nicht zur Messung der Beeinträchtigung verwendet.<\/p>

Zusammenfassend sind Gliedmaßenfrakturen mit einem hohen Risiko für Folgeerscheinungen verbunden, selbst bei ordnungsgemäßer Heilung der knöchernen und ligamentären Komponenten. Schmerzen und Behinderung, die zu chronischer Opioideinnahme führen, sind ein Hauptanliegen. Ellenbogengelenksfrakturen sind eine ausgezeichnete Untergruppe, um dieses Phänomen zu untersuchen, aufgrund der hohen Inzidenz von begleitenden zentralen und peripheren neurologischen Verletzungen. Darüber hinaus wird eine homogene Patientengruppe den Vergleich funktioneller Ergebnisse mit gelenkspezifischen Fragebögen und funktioneller Bewertung erleichtern. Die Nerven-Pilotstudie wird durch die grundlagenwissenschaftliche Literatur gut unterstützt und ist darauf ausgelegt, die Mechanismen zu untersuchen, die zu Neuroinflammation bei verletzten menschlichen Patienten führen, mit dem langfristigen Ziel, Faktoren zu verstehen, die NI erhöhen (z. B. begleitende Kopfverletzung, periphere Nervenverletzung, chirurgische Faktoren, demografische Merkmale) und ihre Konsequenzen (z. B. akute und chronische Schmerzen, Behinderung). Es wird erwartet, dass die Untersuchung der chirurgischen Faktoren, die NI erhöhen, Chirurgen ermöglichen wird, verschiedene therapeutische Optionen zu wählen.<\/p>