Neuro-Inflammatie bij Extremiteitstrauma: Risicoverificatie bij Elleboogtrauma: De NERVE-studie (NERVE)

Chronische pijn na ledemaatfracturen blijft een uitdagend klinisch probleem, hoewel wetenschappelijke en technologische vooruitgang belangrijke bijdragen heeft geleverd om patiëntresultaten te verbeteren. Desondanks hebben veel patiënten, zelfs met een anatomisch herstel van de botstructuur, nog steeds grote functionele beperkingen en aanhoudende pijn. Dit resulteert in productiviteitsverlies op het werk. In de Verenigde Staten veroorzaken bovenste ledemaatletsels de hoogste directe en indirecte kosten (740 miljoen dollar), gevolgd door onderste ledemaatfracturen (562 miljoen dollar). Hoewel de uitkomsten na een fractuur aanzienlijk variëren, kan een "eenvoudige" fractuur die op elk moment optreedt, een keerpunt in het leven van de patiënt worden, waarbij ze hun functionele status van vóór de fractuur niet meer kunnen bereiken. De Canadian Pain Task Force schat dat 8 miljoen Canadezen lijden aan chronische pijn, wat jaarlijks 40 miljard dollar kost. Dit omvat een grote en onderbelichte groep patiënten met posttraumatische chronische pijn, die voorkomt bij tot 50% van de patiënten na fracturen. Voor deze patiënten zijn opioïden bedoeld om pijn te verlichten, maar stoornis in het gebruik van middelen is een veelvoorkomend probleem. Ongeveer de helft van alle patiënten met fracturen heeft inderdaad aanzienlijke pijn die leidt tot aanhoudende opioïdeninname 3 maanden na het letsel en 40% zal lijden aan een neuropathisch type pijn, die slecht wordt gecontroleerd door medicatie. Opioïdengebruik wordt ook geassocieerd met een verhoogde gevoeligheid voor pijn (hyperalgesie) en patiëntontevredenheid met het letselresultaat. Complicaties door langdurig opioïdengebruik zijn talrijk, variërend van constipatie tot overdosisdood. Canada staat wereldwijd op de tweede plaats, achter de Verenigde Staten, als het gaat om opioïdengebruik en sterfte. De meerderheid van de opioïdenafhankelijke gebruikers werd voor het eerst blootgesteld aan opioïden via medische voorschriften. Dit maakt het noodzakelijk om het begrip van pijnmechanismen te verbeteren om alternatieve behandelingen voor opioïden te vinden bij het beheer van deze letsels.

In de klinische praktijk is het opvallend om te zien hoe twee patiënten met een vergelijkbaar letsel volledig tegenovergestelde uitkomsten kunnen vertonen: één die volledig is genezen van het letsel en de andere met een stijf en pijnlijk gewricht. De redenen voor deze variaties zijn onduidelijk. Een studie heeft aangetoond dat slechts 3,3% van de verschillen in pijnniveaus van patiënten kon worden toegeschreven aan fractuurernst. Gezien de enorme maatschappelijke last van ledemaatletsels is het tijd voor onderzoek om de factoren te onderzoeken die bijdragen aan de 97% onverklaarde variabiliteit gerelateerd aan postfractuurpijn. De werkhypothese van de onderzoeker is dat de variabiliteit in postfractuurpijn wordt veroorzaakt door verschillen in expressie van specifieke pro-inflammatoire cytokines met nociceptieve effecten. Dit zou verklaren waarom de meeste studies die zich strikt richten op de orthopedische component van ledemaatletsel weinig verbetering hebben opgeleverd in het voorkomen van de nadelige uitkomsten die patiënten ervaren, namelijk chronische pijn en functieverlies.

Fundamentele wetenschappelijke studies hebben aangetoond dat in gevallen van chronische pijn het resolutieproces na initiële ontsteking tekortschiet, wat leidt tot een overmatige ontstekingsreactie die zich lang na het letsel door het zenuwstelsel verspreidt. Deze reactie, globaal aangeduid als neuro-inflammatie (NI), is geassocieerd met centrale sensitisatie, hyperactiviteit van het centrale zenuwstelsel (CZS), allodynie en hyperalgesie. Verrassend genoeg wordt NI nauwelijks bestudeerd in acute fractuurgevallen, wat schokkend is gezien het chronische pijn en invaliditeit zou kunnen verklaren. Ook kunnen sommige chirurgische factoren perifere zenuwletsels (PNI) vergroten.

Van alle bovenste ledemaatfracturen is elleboogtrauma het letsel dat het vaakst geassocieerd wordt met een ernstige impact op patiëntfunctie en kwaliteit van leven. Een van de belangrijkste oorzaken voor slechte uitkomsten is de complexiteit van het ellebooggewricht, dat drie botten en twee bewegingsvlakken omvat, essentieel voor de positie van de hand in de ruimte. De flexie-extensie-as is cruciaal voor eten en hygiëne, terwijl voorarm pro-supinatie verplicht is voor de meeste beroepen, van kantoorwerk tot handenarbeid. Na chirurgische behandeling van een elleboogfractuur presenteren patiënten zich vaak met complicaties, zelfs met adequate botgenezing. Een derde van de patiënten klaagt inderdaad over ulnariszenuwsymptomen na fixatie van distale humerusfractuur, en 50% van de patiënten die chirurgisch worden behandeld voor elleboogfractuur-dislocaties zal invaliderende stijfheid en chronische pijn hebben. De elleboog is ideaal om neuro-inflammatie en pijn te bestuderen omdat het 3 grote zenuwen dicht bij het gewricht omvat: de radiale, ulnaire en mediane zenuwen. Elleboogletsel heeft ook een hoge incidentie van geassocieerd mild traumatisch hersenletsel (MTBI) en perifeer zenuwletsel (PNI), respectievelijk 20% en 15%.

1.2 Neuro-inflammatie Neuro-inflammatie (NI) kan verschillende vormen aannemen: centraal en perifeer. Eerdere resultaten van de onderzoeker toonden aan dat 23,5% van geïsoleerde ledemaatletsels ook een mild traumatisch hersenletsel (mTBI) vertoont. Specifieker rapporteerden de onderzoekers dat 20% van ambulante patiënten met een elleboogfractuur een traumatisch hersenletsel (TBI) heeft. Eerdere studies uitgevoerd door het team van de onderzoeker toonden aan dat uitkomsten van patiënten met een TBI, zelfs mTBI, en een fractuur veel slechter zijn, vergeleken met een groep vergelijkbare patiënten zonder TBI, wat leidt tot een werkonderbreking die drie keer langer duurt (gemiddeld 299 dagen versus 105 dagen). Centrale NI verandert acute pijn en verhoogt het risico op chronische pijn na een ledemaatletsel. Op het moment van hersenletsel zullen hersencellen, zoals microglia, cytokines en andere inflammatoire mediatoren produceren die zich via het perifere circulatiesysteem verspreiden en overgevoeligheid en perifere pijn veroorzaken. Schade aan de bloed-hersenbarrière (BBB) na traumatisch letsel stelt circulerende perifere immuuncellen, geproduceerd als reactie op de fractuur en aanwezig in grote aantallen op de plaats van het letsel en in immuunorganen, en de vrijgegeven cytokines in staat om de hersenen te bereiken en een hyperactieve ontstekingstoestand te creëren. Astrocyten en endotheelcellen spelen ook een sleutelrol in dit fenomeen. Belangrijk is dat onderzoek bij Amerikaanse militaire veteranen met orthopedische letsels heeft onthuld dat de aanwezigheid van mTBI het risico op chronische pijn en NI aanzienlijk verhoogt, zoals gemeten door hogere niveaus van TNF en IL-6. Een recent artikel in Nature rapporteerde ook dat het gecombineerde effect van mTBI en fractuur op de hersenen permanent zou kunnen zijn, vanwege het immunologisch geheugen van de hersenen. Daarom zullen zowel het getraumatiseerde brein als de gefractureerde ledemaat zich slechter ontwikkelen dan als elke laesie onafhankelijk was opgetreden.

Er is een spectrum van PNI dat kan optreden op het moment van de fractuur of tijdens hun chirurgische behandeling. Naar schatting treffen deze letsels tussen 3% en 10% van de trauma-extremiteitenpatiënten. In de elleboog hebben bepaalde soorten letsels een veel hoger percentage PNI; tot 30%. De meest goedaardige worden neuropraxie genoemd en bestaan uit segmentale demyelinisatie. De symptomen omvatten gevoelloosheid en zwakte voor een periode variërend van enkele dagen tot enkele weken. Axonotmesis is een ruptuur van de axonen terwijl de zenuwschede intact blijft. Spontane genezing is mogelijk maar zal maanden duren. Ernstige letsels bestaan uit een volledige zenuwruptuur, neurotmesis genoemd. Dit is zeldzaam en vereist chirurgische behandeling. De precieze incidentie van neuropraxie is onbekend, omdat pijn na een trauma vaak neurologische letselsymptomen maskeert die vanzelf genezen. Deze tijdelijke letsels dragen bij aan de chronische pijnmechanismen, die vaak leiden tot aanhoudende opioïdenconsumptie.

Neuro-inflammatie kan het resultaat zijn van een veranderde, ongecontroleerde immuunrespons op het perifere letsel. Pro-inflammatoire cytokines zoals TNF, IL-1 en IL-6 worden snel geproduceerd na letsel, en soms langdurig tot expressie gebracht als er geen resolutie van ontsteking is. Belangrijk is dat deze pro-inflammatoire cytokines een belangrijke rol spelen in de overgang van acute naar chronische pijn, fungerend als krachtige mediatoren van exciterende activiteit in het CZS via modulatie van het glutaminerge systeem. Deze toename in exciterende activiteit vermindert ook de gamma-aminoboterzuur (GABA) activiteit, wat de CZS-homeostase verder beïnvloedt. Neuro-inflammatiemarkers nemen als gevolg toe in het circulatiesysteem. Voorlopige experimenten bij patiënten met fracturen vonden een sterke correlatie tussen plasmaniveaus van pro-inflammatoire cytokines, evenals enkele minder vaak bestudeerde biomarkers zoals C1qA, en chronische pijn. Opmerkelijk is dat het C1qA-eiwit betrokken was bij de ontwikkeling van neuropathische pijn in diermodellen en variaties vertoonde gerelateerd aan het geslacht van knaagdieren. In een lopende studie toonden de onderzoekers aan dat NI-biomarkers een rol speelden in pijn en uitkomst na menselijke fractuur, waaronder TREM2, IL16, CCL22, VEGF-a (bijlage), onder anderen.

1.3 Chirurgische factoren Een literatuuroverzicht toont aan dat het gebruik van een tourniquet en zenuwdissectie een rol kunnen spelen in het resultaat van elleboogchirurgie. Hoewel een tourniquet vaak wordt gebruikt om bloedingen te voorkomen en beter zicht te geven, veroorzaakt de tourniquet een inflammatoire ischemie/reperfusie-reactie. Verschillende studies hebben een impact van de tourniquet op pijn in onderste ledemaatchirurgie aangetoond. Het gebruik van een tourniquet om enkelfracturen te behandelen is geassocieerd met een grotere consumptie van opioïden voor de eerste 24 uur en meer pijn op 5 dagen en 6 weken na de operatie. Tourniquetduur was ook gecorreleerd met verhoogde opioïdenconsumptie in een Deense studie bij 603 patiënten; patiënten namen 0,43 mg meer morfine voor elke extra 10 minuten met de tourniquet. Bovendien rapporteren de British Medical Council Neurology-richtlijnen voor tourniquetgebruik een verhoogd risico op complex regionaal pijnsyndroom bij operaties met een tourniquet. Perifere zenuwischemie tijdens tourniquetgebruik, tot 120 minuten, zou NI kunnen bevorderen. Er is echter een gebrek aan gegevens specifiek voor elleboogchirurgie en tourniquetgebruik, zoals gerapporteerd door een meta-analyse. Chirurgische zenuwdissectie kan ook perifere zenuwontsteking veroorzaken. Een recent systematisch overzicht van elleboogfracturen rapporteerde dat ulnariszenuwtranspositie gerelateerd is aan meer chronische symptomen dan alleen zenuwidentificatie. De kwaliteit van de artikelen betrokken bij het overzicht was bescheiden en elektromyografie (EMG) werd niet gebruikt om beperking te meten.

Samenvattend worden ledemaatfracturen geassocieerd met een hoog risico op sequelen, zelfs met goede genezing van bot- en ligamentcomponenten. Pijn en invaliditeit die leiden tot chronische opioïdeninname is een grote zorg. Ellebooggewrichtsfracturen vormen een uitstekende subgroep om dit fenomeen te bestuderen vanwege de hoge incidentie van gelijktijdige centrale en perifere neurologische letsels. Bovendien zal het hebben van een homogene patiëntengroep het gemakkelijker maken om functionele uitkomsten te vergelijken met gewrichtsspecifieke vragenlijsten en functionele evaluatie. De Nerve-pilotstudie wordt goed ondersteund door de basiswetenschappelijke literatuur en is ontworpen om de mechanismen te bestuderen die leiden tot neuro-inflammatie bij gewonde menselijke patiënten, met het langetermijndoel om factoren die NI verhogen (bijv. gelijktijdig hoofdletsel, perifeer zenuwletsel, chirurgische factoren, demografische kenmerken) en de gevolgen ervan (bijv. acute en chronische pijn, invaliditeit) te begrijpen. Verwacht wordt dat het bestuderen van de chirurgische factoren die NI verhogen chirurgen in staat zal stellen verschillende therapeutische opties te kiezen.