Neuroinflamación en Trauma de Extremidades: Verificación de Riesgo en Trauma de Codo: El Estudio NERVE (NERVE)

El dolor crónico tras fracturas de extremidades sigue siendo un problema clínico desafiante, aunque los avances científicos y tecnológicos han contribuido significativamente a mejorar los resultados de los pacientes. No obstante, incluso con una restauración anatómica de la arquitectura ósea, muchos pacientes aún presentan importantes limitaciones funcionales y dolor persistente. Esto resulta en una pérdida de productividad laboral. En Estados Unidos, las lesiones de las extremidades superiores generan los costes directos e indirectos más altos (740 millones de dólares), seguidas de las fracturas de extremidades inferiores (562 millones de dólares). Aunque los resultados tras una fractura varían significativamente, una fractura "simple" que ocurre en cualquier momento puede convertirse en un punto de inflexión en la vida del paciente, donde ya no puede alcanzar su estado funcional previo a la fractura. El Grupo de Trabajo Canadiense sobre el Dolor estima que 8 millones de canadienses sufren dolor crónico, con un coste anual de 40.000 millones de dólares. Esto incluye un grupo grande y poco estudiado de pacientes con dolor crónico postraumático, que ocurre en hasta el 50% de los pacientes tras fracturas. Para estos pacientes, los opioides están destinados a aliviar el dolor, pero el trastorno por uso de sustancias es un problema común. De hecho, aproximadamente la mitad de todos los pacientes con fracturas tienen dolor significativo que conduce a una ingesta persistente de opioides 3 meses después de la lesión, y el 40% sufrirá un tipo de dolor neuropático, que está mal controlado por los medicamentos. El uso de opioides también se asocia con una mayor sensibilidad al dolor (hiperalgesia) y la insatisfacción del paciente con el resultado de la lesión. Las complicaciones del uso prolongado de opioides son numerosas, desde estreñimiento hasta muerte por sobredosis. Canadá es el segundo en el mundo, detrás de Estados Unidos, en cuanto al uso y mortalidad por opioides. La mayoría de los usuarios dependientes de opioides fueron expuestos por primera vez a opioides a través de prescripciones médicas. Esto hace imperativo mejorar la comprensión de los mecanismos del dolor para encontrar tratamientos alternativos a los opioides en el manejo de estas lesiones.

En la práctica clínica, es sorprendente ver cómo dos pacientes con una lesión similar pueden exhibir resultados completamente opuestos: uno que se ha curado completamente de la lesión y otro con una articulación rígida y dolorosa. Las razones de estas variaciones no están claras. Un estudio ha demostrado que solo el 3,3% de las diferencias en los niveles de dolor de los pacientes podrían atribuirse a la gravedad de la fractura. Dada la enorme carga social de las lesiones de extremidades, es hora de que la investigación investigue los factores que contribuyen al 97% de la variabilidad inexplicada relacionada con el dolor postfractura. La hipótesis de trabajo del investigador es que la variabilidad en el dolor postfractura está causada por diferencias en la expresión de citocinas proinflamatorias específicas con efectos nociceptivos. Esto explicaría por qué la mayoría de los estudios que se centran estrictamente en el componente ortopédico de la lesión de extremidades han producido pocas mejoras en la prevención de los resultados adversos experimentados por los pacientes, a saber, dolor crónico y pérdida de función.

Estudios de ciencia básica han demostrado que en casos de dolor crónico, el proceso de resolución tras la inflamación inicial es deficiente, lo que lleva a una respuesta inflamatoria excesiva que se extiende por todo el sistema nervioso mucho después de la lesión. Esta respuesta, denominada globalmente neuroinflamación (NI), se ha asociado con sensibilización central, hiperactividad del sistema nervioso central (SNC), alodinia e hiperalgesia. Sorprendentemente, la NI apenas se estudia en casos de fracturas agudas, lo que es chocante dado que podría explicar el dolor crónico y la discapacidad. Además, algunos factores quirúrgicos pueden aumentar la lesión del nervio periférico (PNI).

Entre todas las fracturas de extremidades superiores, el trauma del codo es la lesión más frecuentemente asociada con un impacto severo en la función y calidad de vida del paciente. Una de las principales causas de los malos resultados es la complejidad de la articulación del codo, que involucra tres huesos y dos planos de movimiento, esenciales para la posición de la mano en el espacio. El eje de flexión-extensión es crucial para comer y la higiene, mientras que la pronosupinación del antebrazo es obligatoria para la mayoría de las profesiones, desde el trabajo de oficina hasta el trabajo manual. Tras el tratamiento quirúrgico de una fractura de codo, los pacientes a menudo presentan complicaciones, incluso con una curación ósea adecuada. De hecho, un tercio de los pacientes se quejan de síntomas del nervio cubital tras la fijación de fractura de húmero distal, y el 50% de los pacientes tratados quirúrgicamente por fracturas-luxaciones de codo tendrán rigidez incapacitante y dolor crónico. El codo es ideal para estudiar la neuroinflamación y el dolor, ya que involucra 3 nervios principales cerca de la articulación: los nervios radial, cubital y mediano. La lesión de codo también tiene una alta incidencia de lesión cerebral traumática leve (mTBI) y lesión del nervio periférico (PNI) asociadas, 20% y 15% respectivamente.

1.2 Neuroinflamación La neuroinflamación (NI) puede tomar diferentes formas: central y periférica. Resultados previos del investigador mostraron que el 23,5% de las lesiones aisladas de extremidades también exhiben una lesión cerebral traumática leve (mTBI). Más específicamente, los investigadores informaron que el 20% de los pacientes ambulatorios con una fractura de codo tienen una lesión cerebral traumática (TBI). Estudios previos realizados por el equipo del investigador mostraron que los resultados de pacientes con una TBI, incluso mTBI, y una fractura son mucho peores, en comparación con un grupo de pacientes similares sin TBI, causando un cese laboral tres veces más largo (promediando 299 días versus 105 días). La NI central altera el dolor agudo y aumenta el riesgo de dolor crónico tras una lesión de extremidad. En el momento del trauma cerebral, las células residentes en el cerebro, como la microglía, producirán citocinas y otros mediadores inflamatorios que se propagan por el sistema circulatorio periférico causando hipersensibilidad y dolor periférico. El daño a la barrera hematoencefálica (BBB) tras una lesión traumática permite que las células inmunitarias periféricas circulantes, producidas en respuesta a la fractura y presentes en grandes cantidades en el sitio de la lesión y en órganos inmunitarios, y las citocinas liberadas lleguen al cerebro y creen un estado inflamatorio hiperactivo. Los astrocitos y las células endoteliales también juegan un papel clave en este fenómeno. Es importante destacar que la investigación sobre veteranos militares estadounidenses con lesiones ortopédicas ha revelado que la presencia de mTBI aumenta significativamente el riesgo de dolor crónico y NI, medido por niveles más altos de TNF e IL-6. Un artículo reciente en Nature también informó que el impacto combinado de mTBI y fractura en el cerebro podría ser permanente, debido a la memoria inmunitaria del cerebro. Por lo tanto, tanto el cerebro traumatizado como la extremidad fracturada evolucionarán peor que si cada lesión hubiera ocurrido independientemente.

Existe un espectro de PNI que puede ocurrir en el momento de la fractura o durante su tratamiento quirúrgico. Se estima que estas lesiones afectan entre el 3% y el 10% de los pacientes con trauma de extremidades. En el codo, ciertos tipos de lesiones tienen una tasa mucho mayor de PNI; hasta el 30%. Las más benignas se llaman neuropraxia y consisten en desmielinización segmentaria. Los síntomas incluyen entumecimiento y debilidad durante un período que va desde unos pocos días hasta unas pocas semanas. La axonotmesis es una ruptura de los axones mientras la vaina nerviosa permanece intacta. La curación espontánea es posible pero tomará meses. Las lesiones graves consisten en una ruptura nerviosa completa, llamada neurotmesis. Esto es raro y requiere tratamiento quirúrgico. La incidencia precisa de la neuropraxia es desconocida, porque el dolor tras un trauma a menudo oculta síntomas de lesión neurológica que sanan por sí solos. Estas lesiones transitorias contribuyen a los mecanismos de dolor crónico, que a menudo conducen a un consumo persistente de opioides.

La neuroinflamación puede ser el resultado de una respuesta inmunitaria alterada y no controlada a la lesión periférica. Las citocinas proinflamatorias como TNF, IL-1 e IL-6 se producen rápidamente después de la lesión, y a veces se expresan durante períodos prolongados si no hay resolución de la inflamación. Es importante destacar que estas citocinas proinflamatorias juegan un papel importante en la transición del dolor agudo al crónico, actuando como potentes mediadores de la actividad excitatoria en el SNC a través de la modulación del sistema glutamatérgico. Este aumento en la actividad excitatoria también disminuye la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), lo que afecta aún más la homeostasis del SNC. Los marcadores de neuroinflamación aumentan en consecuencia en el sistema circulatorio. Experimentos preliminares en pacientes con fracturas encontraron una fuerte correlación entre los niveles plasmáticos de citocinas proinflamatorias, así como algunos biomarcadores menos estudiados como C1qA, y el dolor crónico. En particular, la proteína C1qA estuvo involucrada en el desarrollo del dolor neuropático en modelos animales y mostró variaciones relacionadas con el sexo de los roedores. En un estudio en curso, los investigadores demostraron que los biomarcadores de NI jugaron un papel en el dolor y el resultado tras fractura humana, incluyendo TREM2, IL16, CCL22, VEGF-a (apéndice), entre otros.

1.3 Factores quirúrgicos Una revisión de la literatura muestra que el uso de torniquete y la disección nerviosa pueden jugar un papel en el resultado de la cirugía de codo. Si bien un torniquete se usa a menudo para evitar el sangrado y dar mejor visibilidad, el torniquete causa una reacción inflamatoria de isquemia/reperfusión. Varios estudios han mostrado un impacto del torniquete en el dolor en cirugía de extremidades inferiores. Usar un torniquete para tratar fracturas de tobillo se asocia con un mayor consumo de opioides durante las primeras 24 horas y más dolor a los 5 días y 6 semanas postcirugía. La duración del torniquete también se correlacionó con un mayor consumo de opioides en un estudio danés sobre 603 pacientes; los pacientes tomaron 0,43 mg más de morfina por cada 10 minutos adicionales con el torniquete. Además, las guías del Consejo Médico Británico de Neurología para el uso de torniquete informan un mayor riesgo de síndrome de dolor regional complejo en cirugías con torniquete. La isquemia del nervio periférico durante el uso de torniquete, hasta 120 minutos, podría promover la NI. Sin embargo, hay una falta de datos específicos para cirugía de codo y uso de torniquete, según lo reportado por un metaanálisis. La disección quirúrgica del nervio también puede causar inflamación del nervio periférico. Una revisión sistemática reciente de fracturas de codo informó que la transposición del nervio cubital está relacionada con más síntomas crónicos que solo la identificación del nervio. La calidad de los artículos involucrados en la revisión fue modesta y no se usó electromiografía (EMG) para medir el deterioro.

En resumen, las fracturas de extremidades están asociadas con un alto riesgo de secuelas, incluso con una curación adecuada de los componentes óseos y ligamentarios. El dolor y la discapacidad que conducen a la ingesta crónica de opioides es una preocupación importante. Las fracturas de la articulación del codo son un subgrupo excelente para estudiar este fenómeno debido a la alta incidencia de lesiones neurológicas centrales y periféricas concomitantes. Además, tener un grupo de pacientes homogéneo facilitará la comparación de resultados funcionales con cuestionarios específicos de articulación y evaluación funcional. El estudio piloto Nerve está bien respaldado por la literatura de ciencia básica y diseñado para estudiar los mecanismos que conducen a la neuroinflamación en pacientes humanos lesionados, con el objetivo a largo plazo de comprender los factores que aumentan la NI (por ejemplo, lesión cerebral concomitante, lesión del nervio periférico, factores quirúrgicos, características demográficas) y sus consecuencias (por ejemplo, dolor agudo y crónico, discapacidad). Se espera que estudiar los factores quirúrgicos que aumentan la NI permitirá a los cirujanos elegir diferentes opciones terapéuticas.