Neuro-Inflamação em Trauma de Extremidade: Verificação de Risco em Trauma do Cotovelo: O Estudo NERVE (NERVE)

A dor crónica após fraturas dos membros continua a ser um problema clínico desafiador, embora os avanços científicos e tecnológicos tenham contribuído significativamente para melhorar os resultados dos pacientes. No entanto, mesmo com uma restauração anatómica da arquitetura óssea, muitos pacientes ainda apresentam grandes limitações funcionais e dor persistente. Isto resulta numa perda de produtividade laboral. Nos Estados Unidos, as lesões dos membros superiores geram os custos diretos e indiretos mais elevados (740 milhões de dólares), seguidos pelas fraturas dos membros inferiores (562 milhões de dólares). Embora os resultados após uma fratura variem significativamente, uma fratura "simples" que ocorra a qualquer momento pode tornar-se um ponto de viragem na vida do paciente, em que este deixa de conseguir atingir o seu estado funcional pré-fratura. A Força-Tarefa Canadense sobre a Dor estima que 8 milhões de canadenses sofrem de dor crónica, com um custo anual de 40 mil milhões de dólares. Isto inclui um grande e pouco estudado grupo de pacientes com dor crónica pós-traumática, que ocorre em até 50% dos pacientes após fraturas. Para estes pacientes, os opioides destinam-se a aliviar a dor, mas o transtorno por uso de substâncias é um problema comum. De facto, aproximadamente metade de todos os pacientes com fraturas têm dor significativa que leva a uma ingestão persistente de opioides 3 meses após a lesão e 40% sofrerão de um tipo de dor neuropática, que é mal controlada por medicação. O uso de opioides também está associado a uma maior sensibilidade à dor (hiperalgesia) e à insatisfação do paciente com o resultado da lesão. As complicações do uso prolongado de opioides são numerosas, variando da obstipação à morte por overdose. O Canadá é o segundo a nível mundial, atrás dos Estados Unidos, no que diz respeito ao uso de opioides e à mortalidade. A maioria dos utilizadores dependentes de opioides foram primeiro expostos a opioides através de prescrições médicas. Isto torna imperativo melhorar a compreensão dos mecanismos da dor para encontrar tratamentos alternativos aos opioides no manejo destas lesões.

Na prática clínica, é impressionante ver como dois pacientes com uma lesão semelhante podem apresentar resultados completamente opostos: um que recuperou completamente da lesão e outro com uma articulação rígida e dolorosa. As razões para estas variações não são claras. Um estudo mostrou que apenas 3,3% das diferenças nos níveis de dor dos pacientes podiam ser atribuídas à gravidade da fratura. Dado o enorme fardo social das lesões dos membros, é tempo de a investigação estudar os fatores que contribuem para os 97% da variabilidade inexplicável relacionada com a dor pós-fratura. A hipótese de trabalho do investigador é que a variabilidade na dor pós-fratura é causada por diferenças na expressão de citocinas pró-inflamatórias específicas com efeitos nociceptivos. Isto explicaria porque a maioria dos estudos focados estritamente no componente ortopédico da lesão do membro têm produzido pouca melhoria na prevenção dos resultados adversos experienciados pelos pacientes, nomeadamente dor crónica e perda de função.

Estudos de ciência básica mostraram que, nos casos de dor crónica, o processo de resolução após a inflamação inicial é deficiente, levando a uma resposta inflamatória excessiva que se espalha por todo o sistema nervoso muito tempo após a lesão. Esta resposta, globalmente referida como neuroinflamação (NI), tem sido associada à sensibilização central, hiperatividade do sistema nervoso central (SNC), alodinia e hiperalgesia. Surpreendentemente, a NI é pouco estudada em casos de fratura aguda, o que é chocante dado que poderia explicar a dor crónica e a incapacidade. Além disso, alguns fatores cirúrgicos podem aumentar a lesão do nervo periférico (PNI).

Entre todas as fraturas dos membros superiores, o trauma do cotovelo é a lesão mais frequentemente associada a um impacto severo na função e qualidade de vida do paciente. Uma das principais causas para maus resultados é a complexidade da articulação do cotovelo, que envolve três ossos e dois planos de movimento, essenciais para a posição da mão no espaço. O eixo de flexão-extensão é crucial para comer e para a higiene, enquanto a pronação-supinação do antebraço é obrigatória para a maioria das profissões, desde trabalho de escritório até trabalho manual. Após o tratamento cirúrgico de uma fratura do cotovelo, os pacientes frequentemente apresentam complicações, mesmo com uma cura óssea adequada. De facto, um terço dos pacientes queixa-se de sintomas do nervo ulnar após fixação da fratura do úmero distal, e 50% dos pacientes tratados cirurgicamente por fratura-luxação do cotovelo terão rigidez incapacitante e dor crónica. O cotovelo é ideal para estudar a neuroinflamação e a dor, pois envolve 3 nervos principais próximos da articulação: os nervos radial, ulnar e mediano. A lesão do cotovelo também tem uma alta incidência de lesão cerebral traumática leve (MTBI) associada e lesão do nervo periférico (PNI), 20% e 15%, respetivamente.

1.2 Neuroinflamação A neuroinflamação (NI) pode assumir diferentes formas: central e periférica. Resultados anteriores do investigador mostraram que 23,5% das lesões isoladas dos membros também exibem uma lesão cerebral traumática leve (mTBI). Mais especificamente, os investigadores relataram que 20% dos pacientes ambulatórios com uma fratura do cotovelo têm uma lesão cerebral traumática (TBI). Estudos anteriores realizados pela equipa do investigador mostraram que os resultados de pacientes com uma TBI, mesmo mTBI, e uma fratura são muito piores, comparados com um grupo de pacientes semelhantes sem TBI, causando uma cessação laboral três vezes mais longa (em média 299 dias versus 105 dias). A NI central altera a dor aguda e aumenta o risco de dor crónica após uma lesão do membro. No momento do trauma cerebral, células residentes no cérebro, como a microglia, produzirão citocinas e outros mediadores inflamatórios que se espalham pelo sistema circulatório periférico, causando hipersensibilidade e dor periférica. O dano na barreira hematoencefálica (BBB) após lesão traumática permite que células imunitárias periféricas circulantes, produzidas em resposta à fratura e presentes em grande número no local da lesão e em órgãos imunitários, e as citocinas libertadas atinjam o cérebro e criem um estado inflamatório hiperativo. Os astrócitos e as células endoteliais também desempenham um papel fundamental neste fenómeno. Importante, a investigação sobre veteranos militares dos EUA com lesões ortopédicas revelou que a presença de mTBI aumenta significativamente o risco de dor crónica e NI, conforme medido por níveis mais elevados de TNF e IL-6. Um artigo recente na Nature também relatou que o impacto combinado de mTBI e fratura no cérebro poderia ser permanente, devido à memória imunitária do cérebro. Portanto, tanto o cérebro traumatizado como o membro fraturado evoluirão mais mal do que se cada lesão tivesse ocorrido independentemente.

Existe um espetro de PNI que pode ocorrer no momento da fratura ou durante o seu tratamento cirúrgico. Estima-se que estas lesões afetem entre 3% e 10% dos pacientes com trauma nas extremidades. No cotovelo, certos tipos de lesões têm uma taxa muito mais elevada de PNI; até 30%. As mais benignas são chamadas neuropraxia e consistem em desmielinização segmentar. Os sintomas incluem dormência e fraqueza por um período que varia de alguns dias a algumas semanas. A axonotmese é uma rutura dos axónios enquanto a bainha do nervo permanece intacta. A cura espontânea é possível, mas levará meses. As lesões severas consistem numa rutura completa do nervo, chamada neurotmese. Isto é raro e requer tratamento cirúrgico. A incidência precisa da neuropraxia é desconhecida, porque a dor após um trauma frequentemente esconde sintomas de lesão neurológica que curam por si próprios. Estas lesões transitórias contribuem para os mecanismos de dor crónica, que frequentemente levam ao consumo persistente de opioides.

A neuroinflamação pode ser o resultado de uma resposta imunitária alterada e descontrolada à lesão periférica. Citocinas pró-inflamatórias como TNF, IL-1 e IL-6 são rapidamente produzidas após a lesão, e por vezes expressas por períodos prolongados de tempo se não houver resolução da inflamação. Importante, estas citocinas pró-inflamatórias desempenham um papel importante na transição da dor aguda para a dor crónica, atuando como potentes mediadores da atividade excitatória no SNC através da modulação do sistema glutaminérgico. Este aumento na atividade excitatória também diminui a atividade do ácido gama-aminobutírico (GABA), o que afeta ainda mais a homeostasia do SNC. Consequentemente, os marcadores de neuroinflamação aumentam no sistema circulatório. Experiências preliminares em pacientes com fraturas encontraram uma forte correlação entre os níveis plasmáticos de citocinas pró-inflamatórias, bem como alguns biomarcadores menos frequentemente estudados, como C1qA, e a dor crónica. Notavelmente, a proteína C1qA esteve envolvida no desenvolvimento da dor neuropática em modelos animais e mostrou variações relacionadas com o sexo dos roedores. Num estudo em curso, os investigadores demonstraram que os biomarcadores de NI desempenharam um papel na dor e no resultado após fratura humana, incluindo TREM2, IL16, CCL22, VEGF-a (apêndice), entre outros.

1.3 Fatores cirúrgicos Uma revisão da literatura mostra que o uso de torniquete e a dissecção nervosa podem desempenhar um papel no resultado da cirurgia do cotovelo. Embora um torniquete seja frequentemente usado para evitar hemorragias e dar melhor visibilidade, o torniquete causa uma reação inflamatória de isquemia/reperfusão. Vários estudos mostraram um impacto do torniquete na dor na cirurgia dos membros inferiores. Usar um torniquete para tratar fraturas do tornozelo está associado a um maior consumo de opioides nas primeiras 24 horas e mais dor aos 5 dias e 6 semanas pós-cirurgia. A duração do torniquete também foi correlacionada com um aumento do consumo de opioides num estudo dinamarquês com 603 pacientes; os pacientes tomaram 0,43 mg a mais de morfina por cada 10 minutos adicionais com o torniquete. Além disso, as diretrizes de Neurologia do Conselho Médico Britânico para o uso de torniquete relatam um risco aumentado de síndrome de dor regional complexa em cirurgias com torniquete. A isquemia do nervo periférico durante o uso do torniquete, por até 120 minutos, poderia promover NI. No entanto, há uma falta de dados específicos para cirurgia do cotovelo e uso de torniquete, conforme relatado por uma meta-análise. A dissecção nervosa cirúrgica também pode causar inflamação do nervo periférico. Uma revisão sistemática recente de fraturas do cotovelo relatou que a transposição do nervo ulnar está relacionada com mais sintomas crónicos do que apenas a identificação do nervo. A qualidade dos artigos envolvidos na revisão era modesta e a eletromiografia (EMG) não foi usada para medir a deficiência.

Em resumo, as fraturas dos membros estão associadas a um alto risco de sequelas, mesmo com uma cura adequada dos componentes ósseos e ligamentares. A dor e incapacidade que levam à ingestão crónica de opioides é uma grande preocupação. As fraturas da articulação do cotovelo são um subgrupo excelente para estudar este fenómeno devido à alta incidência de lesões neurológicas centrais e periféricas concomitantes. Além disso, ter um grupo de pacientes homogéneo facilitará a comparação dos resultados funcionais com questionários específicos da articulação e avaliação funcional. O estudo piloto Nerve é bem suportado pela literatura de ciência básica e concebido para estudar os mecanismos que levam à neuroinflamação em pacientes humanos lesionados, com o objetivo a longo prazo de compreender os fatores que aumentam a NI (por exemplo, lesão cerebral concomitante, lesão do nervo periférico, fatores cirúrgicos, características demográficas) e as suas consequências (por exemplo, dor aguda e crónica, incapacidade). Espera-se que o estudo dos fatores cirúrgicos que aumentam a NI permita aos cirurgiões escolher diferentes opções terapêuticas.