Neuro-zánět při úrazech končetin: Ověření rizika u poranění lokte: Studie NERVE (NERVE)

Chronická bolest po zlomeninách končetin zůstává náročným klinickým problémem, ačkoli vědecký a technologický pokrok významně přispěl ke zlepšení výsledků pacientů. Nicméně i při anatomické obnově kostní architektury mnoho pacientů stále trpí významnými funkčními omezeními a přetrvávající bolestí. To vede ke ztrátě pracovní produktivity. Ve Spojených státech způsobují poranění horních končetin nejvyšší přímé i nepřímé náklady (740 milionů dolarů), následované zlomeninami dolních končetin (562 milionů dolarů). Ačkoli se výsledky po zlomenině výrazně liší, „jednoduchá“ zlomenina v jakémkoli okamžiku se může stát zlomovým bodem v životě pacienta, kdy již nedosáhne svého funkčního stavu před zlomeninou. Kanadská pracovní skupina pro bolest odhaduje, že 8 milionů Kanaďanů trpí chronickou bolestí, což ročně stojí 40 miliard dolarů. To zahrnuje velkou a nedostatečně prozkoumanou skupinu pacientů s posttraumatickou chronickou bolestí, která se vyskytuje až u 50 % pacientů po zlomeninách. U těchto pacientů mají opioidy zmírňovat bolest, ale porucha užívání návykových látek je běžným problémem. Skutečně, přibližně polovina všech pacientů se zlomeninami má významnou bolest vedoucí k přetrvávajícímu užívání opioidů 3 měsíce po úrazu a 40 % bude trpět neuropatickým typem bolesti, který je léky špatně kontrolovatelný. Užívání opioidů je také spojeno se zvýšenou citlivostí na bolest (hyperalgezie) a nespokojeností pacientů s výsledkem poranění. Komplikace z dlouhodobého užívání opioidů jsou četné, od zácpy až po předávkování smrtí. Kanada je na druhém místě na světě, hned za Spojenými státy, pokud jde o užívání opioidů a úmrtnost. Většina uživatelů závislých na opioidech byla poprvé vystavena opioidům prostřednictvím lékařských předpisů. To činí nezbytným zlepšit porozumění mechanismům bolesti, aby se našly alternativní léčby k opioidům při zvládání těchto poranění.

V klinické praxi je překvapivé vidět, jak dva pacienti s podobným poraněním mohou vykazovat zcela opačné výsledky: jeden, který se z poranění zcela uzdravil, a druhý se ztuhlým a bolestivým kloubem. Důvody těchto variací jsou nejasné. Studie ukázala, že pouze 3,3 % rozdílů v úrovni bolesti pacientů lze připsat závažnosti zlomeniny. Vzhledem k obrovské společenské zátěži poranění končetin je čas, aby výzkum prozkoumal faktory, které přispívají k 97 % nevysvětlené variability související s bolestí po zlomenině. Pracovní hypotéza výzkumníka je, že variabilita bolesti po zlomenině je způsobena rozdíly v expresi specifických prozánětlivých cytokinů s nociceptivními účinky. To by vysvětlovalo, proč většina studií zaměřených striktně na ortopedickou složku poranění končetin přinesla jen malé zlepšení v prevenci nežádoucích výsledků, které pacienti zažívají, konkrétně chronické bolesti a ztráty funkce.

Studie základní vědy ukázaly, že v případech chronické bolesti je proces řešení po počátečním zánětu nedostatečný, což vede k nadměrné zánětlivé reakci šířící se po nervovém systému dlouho po poranění. Tato reakce, globálně označovaná jako neurozánět (NI), byla spojována s centrální senzitizací, hyperaktivitou centrálního nervového systému (CNS), alodynií a hyperalgezií. Překvapivě je NI v akutních případech zlomenin jen málo studován, což je šokující vzhledem k tomu, že by mohl vysvětlit chronickou bolest a invaliditu. Také některé chirurgické faktory mohou zvýšit periferní poškození nervů (PNI).

Mezi všemi zlomeninami horních končetin je trauma lokte poraněním nejčastěji spojeným s vážným dopadem na funkci pacienta a kvalitu života. Jednou z hlavních příčin špatných výsledků je složitost loketního kloubu, který zahrnuje tři kosti a dvě roviny pohybu, nezbytné pro polohu ruky v prostoru. Osa flexe a extenze je klíčová pro jídlo a hygienu, zatímco prosupinace předloktí je nezbytná pro většinu profesí, od kancelářské práce po manuální práci. Po chirurgické léčbě zlomeniny lokte se u pacientů často vyskytují komplikace, i při adekvátním hojení kosti. Skutečně, jedna třetina pacientů si stěžuje na příznaky ulnárního nervu po fixaci distální humerální zlomeniny a 50 % pacientů léčených chirurgicky pro zlomeniny-dislokace lokte bude mít invalidizující ztuhlost a chronickou bolest. Loket je ideální pro studium neurozánětu a bolesti, protože zahrnuje 3 hlavní nervy blízko kloubu: radiální, ulnární a mediánní nervy. Poranění lokte má také vysoký výskyt přidruženého lehkého traumatického poranění mozku (MTBI) a periferního poškození nervů (PNI), 20 % a 15 %.

1.2 Neurozánět Neurozánět (NI) může mít různé formy: centrální a periferní. Předchozí výsledky výzkumníka ukázaly, že 23,5 % izolovaných poranění končetin také vykazuje lehké traumatické poranění mozku (mTBI). Konkrétněji výzkumníci uvedli, že 20 % ambulantních pacientů se zlomeninou lokte má traumatické poranění mozku (TBI). Předchozí studie provedené týmem výzkumníka ukázaly, že výsledky pacientů s TBI, dokonce i mTBI, a zlomeninou jsou mnohem horší ve srovnání se skupinou podobných pacientů bez TBI, což způsobuje třikrát delší přerušení práce (v průměru 299 dní versus 105 dní). Centrální NI mění akutní bolest a zvyšuje riziko chronické bolesti po poranění končetiny. V době traumatického poranění mozku budou mozkové buňky, jako jsou mikroglie, produkovat cytokiny a další zánětlivé mediátory, které se šíří periferním oběhovým systémem a způsobují hypersenzitivitu a periferní bolest. Poškození hematoencefalické bariéry (BBB) po traumatickém poranění umožňuje cirkulujícím periferním imunitním buňkám, produkovaným v reakci na zlomeninu a přítomným ve vysokém počtu v místě poranění a v imunitních orgánech, a uvolněným cytokinům dosáhnout mozku a vytvořit hyperaktivní zánětlivý stav. Astrocyty a endoteliální buňky také hrají klíčovou roli v tomto jevu. Důležité je, že výzkum na amerických vojenských veteránech s ortopedickými poraněními odhalil, že přítomnost mTBI významně zvyšuje riziko chronické bolesti a NI, jak bylo měřeno vyššími hladinami TNF a IL-6. Nedávný článek v Nature také uvedl, že kombinovaný dopad mTBI a zlomeniny na mozek může být trvalý kvůli imunitní paměti mozku. Proto se jak traumatizovaný mozek, tak zlomená končetina budou vyvíjet hůře, než kdyby každá léze nastala nezávisle.

Existuje spektrum PNI, které může nastat v době zlomeniny nebo během jejich chirurgické léčby. Odhaduje se, že tyto léze postihují mezi 3 % a 10 % pacientů s traumatem končetin. V lokti mají určité typy poranění mnohem vyšší míru PNI; až 30 %. Nejbenignější se nazývají neuropraxie a spočívají v segmentové demyelinizaci. Příznaky zahrnují necitlivost a slabost po dobu od několika dnů do několika týdnů. Axonotéza je přerušení axonů, zatímco nervová pochva zůstává neporušená. Spontánní hojení je možné, ale bude trvat měsíce. Těžké léze spočívají v úplném přerušení nervu, nazývaném neurotéza. To je vzácné a vyžaduje chirurgickou léčbu. Přesná incidence neuropraxie není známa, protože bolest po traumatu často skrývá příznaky neurologického poranění, které se samy zahojí. Tyto přechodné léze přispívají k mechanismům chronické bolesti, které často vedou k přetrvávající konzumaci opioidů.

Neurozánět může být výsledkem změněné, nekontrolované imunitní reakce na periferní poranění. Prozánětlivé cytokiny jako TNF, IL-1 a IL-6 jsou rychle produkovány po poranění a někdy exprimovány po delší dobu, pokud nedojde k vyřešení zánětu. Důležité je, že tyto prozánětlivé cytokiny hrají hlavní roli v přechodu z akutní na chronickou bolest, působí jako silné mediátory excitační aktivity v CNS prostřednictvím modulace glutaminergního systému. Toto zvýšení excitační aktivity také snižuje aktivitu kyseliny gama-aminomáselné (GABA), což dále ovlivňuje homeostázu CNS. Markery neurozánětu následně stoupají v oběhovém systému. Předběžné experimenty u pacientů se zlomeninami našly silnou korelaci mezi plazmatickými hladinami prozánětlivých cytokinů, stejně jako některými méně často studovanými biomarkery jako C1qA, a chronickou bolestí. Zejména protein C1qA byl zapojen do vývoje neuropatické bolesti v animálních modelech a ukázal variace související s pohlavím hlodavců. V probíhající studii výzkumníci demonstrovali, že biomarkery NI hrály roli v bolesti a výsledku po lidské zlomenině, včetně TREM2, IL16, CCL22, VEGF-a (příloha), mezi jinými.

1.3 Chirurgické faktory Přehled literatury ukazuje, že použití zaškrcovadla a disekce nervu mohou hrát roli ve výsledku operace lokte. Zatímco zaškrcovadlo je často používáno k zabránění krvácení a lepší viditelnosti, zaškrcovadlo způsobuje zánětlivou ischemii/reperfuzní reakci. Několik studií ukázalo vliv zaškrcovadla na bolest při operacích dolních končetin. Použití zaškrcovadla k léčbě zlomenin kotníku je spojeno s větší konzumací opioidů prvních 24 hodin a více bolesti 5 dní a 6 týdnů po operaci. Doba zaškrcovadla byla také korelována se zvýšenou konzumací opioidů v dánské studii na 603 pacientech; pacienti brali o 0,43 mg více morfinu za každých dalších 10 minut s zaškrcovadlem. Dále, směrnice British Medical Council Neurology pro použití zaškrcovadla uvádějí zvýšené riziko komplexního regionálního bolestivého syndromu při operacích s zaškrcovadlem. Periferní ischemie nervu během použití zaškrcovadla, až 120 minut, by mohla podporovat NI. Nicméně, podle metaanalýzy chybí data specifická pro operaci lokte a použití zaškrcovadla. Chirurgická disekce nervu může také způsobit periferní zánět nervu. Nedávný systematický přehled zlomenin lokte uvedl, že transpozice ulnárního nervu je spojena s více chronickými příznaky než pouze identifikace nervu. Kvalita článků zahrnutých v přehledu byla skromná a elektromyografie (EMG) nebyla použita k měření poškození.

Shrnutím, zlomeniny končetin jsou spojeny s vysokým rizikem následků, i při správném hojení kostních a vazivových složek. Bolest a invalidita vedoucí k chronickému příjmu opioidů je hlavním problémem. Zlomeniny loketního kloubu jsou vynikající podskupinou pro studium tohoto jevu kvůli vysoké incidenci současných centrálních a periferních neurologických poranění. Navíc, homogenní skupina pacientů usnadní srovnání funkčních výsledků s dotazníky specifickými pro kloub a funkčním hodnocením. Pilotní studie Nerve je dobře podpořena literaturou základní vědy a navržena ke studiu mechanismů vedoucích k neurozánětu u poraněných lidských pacientů, s dlouhodobým cílem porozumět faktorům zvyšujícím NI (např. současné poranění hlavy, periferní poškození nervů, chirurgické faktory, demografické charakteristiky) a jeho důsledkům (např. akutní a chronická bolest, invalidita). Očekává se, že studium chirurgických faktorů, které zvyšují NI, umožní chirurgům zvolit různé terapeutické možnosti.