此页面是自动翻译的，不保证翻译的准确性。请参阅 英文版 对于源文本。

肝移植后免疫耐受诱导 (iTILT) (iTILT)

2026年3月10日 更新者：Cray V. Noah, MD、University of California, Los Angeles

一项关于在已有功能良好的HLA匹配活体肝移植患者中，通过全淋巴照射和抗胸腺细胞球蛋白后进行造血干细胞输注以诱导免疫耐受的I期可行性研究。

这项临床试验旨在帮助肝移植受者在术后多年安全停用有毒的免疫抑制药物。 终身使用这些药物是当前的标准疗法，但它们会带来危及生命的副作用。 加州大学洛杉矶分校首创了这种"延迟耐受"方法，已在众多肾移植受者中取得成功，使他们无需再服药。 该过程采用预处理方案，随后输注供体干细胞，重新训练免疫系统将肝脏视为"自身"组织。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

本研究旨在确定，对于接受HLA匹配活体供肝移植且移植肝功能良好的患者，通过输注同一供体的造血干细胞和祖细胞（HSPC），是否可以在不损害移植物功能的情况下停用维持性免疫抑制药物。 HSPC输注前将进行为期两周的预处理方案，包括全淋巴照射（TLI）和兔抗胸腺细胞球蛋白（rATG），HSPC输注在最后一天进行。 整个方案将在门诊环境中实施。

在系列时间点，将进行以下监测：（1）移植物功能；（2）受体全血和白细胞亚群中的嵌合状态；（3）获取移植物的方案性活检。 将尝试停用他克莫司。 他克莫司的减量将在6个月时开始，目标是在10-12个月内完全停用，前提是满足以下条件：（1）HSPC输注后至少180天内可检测到供体嵌合；（2）维持稳定的移植物功能（定义为天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和总胆红素（TBil）水平均≤正常值上限的2.0倍），且无临床或活检确定的排斥反应；（3）无移植物抗宿主病的证据。 HSPC输注的目标剂量为10×10⁶ CD34+细胞/千克和5×10⁶ CD3+细胞/千克，旨在实现持久的混合嵌合状态。

通过联合实体器官和HSPC移植实现免疫耐受，已在美国包括加州大学洛杉矶分校（UCLA）在内的少数卓越中心得到验证。 这些方案的目标是使患者摆脱终身免疫抑制治疗。 迄今为止，方案主要限于HLA匹配的供受体对，接受来自同一供体的同时肾脏和HSPC移植。 在所有方案中，受体均需接受预处理方案以促进HSPC植入。 在UCLA，我们的方案采用TLI和ATG作为预处理方案。 我们是首个证明“延迟耐受”可行性的中心，即一名先前接受完全HLA匹配肾移植的患者，在肾移植手术一年后，经过TLI和ATG预处理方案后接受HSPC输注，成功实现了持久的混合嵌合和耐受，从而永久停用了免疫抑制剂——这一过程称为“延迟耐受”。

尽管肝脏具有内在的致耐受特性，但肝脏耐受方案在很大程度上受限于肝移植术后恢复的医疗和后勤需求。 正如我们在单中心经验中所展示的，对于在移植手术数月到数年后接受HSPC移植的受体，延迟耐受有望成为一种可重复的策略，以实现永久停用免疫抑制剂。 因此，已从手术中恢复的HLA匹配活体供肝移植受体，可能受益于建立耐受并摆脱终身免疫抑制治疗的方案。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

12

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 美国
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90095
        • 招聘中
        • UCLA Health 200 Medical Plaza
        • 首席研究员：
          • Jeffrey Veale, MD
        • 接触：
        • 接触：
        • 副研究员：
          • Cray V. Noah, MD
        • 副研究员：
          • Caspian Oliai, MD
        • 副研究员：
          • Ann Raldow, MD
        • 副研究员：
          • Jasleen Singh, MD
        • 副研究员：
          • Samer Ebaid, MD, PhD, MS

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

受试者纳入标准：

  1. 年龄18岁及以上的男性和女性，既往接受过活体肝移植，且供受者匹配在HLA-A、-B、-C、-DR、-DQ和-DP位点上至少有6个或更多等位基因（共12个），通过高分辨率HLA分型确定。
  2. 既往活体肝移植时间必须在计划HSPC输注日期前12个月至20年之间。
  3. 同意参与研究并能够提供知情同意书。
  4. 入组前4周内进行肝活检，无排斥迹象。
  5. 符合机构HSPC输注标准。
  6. 根据医生判断，在试验前三个月内居住或愿意停留在地面交通距离UCLA医学中心3小时范围内。
  7. 无已知的对rATG或放射治疗的禁忌症。
  8. 如果受试者为有生育潜力的女性（即无卵巢或子宫缺失记录、输卵管结扎史或绝经后状态），必须通过血清或尿液妊娠试验确认未怀孕，并同意在耐受方案开始后至少12个月内采取可靠的避孕措施，包括激素治疗、屏障方法或宫内节育器。

受试者排除标准：

  1. 与供者存在主要ABO血型不合。
  2. 筛查时以下任何实验室指标超过正常值上限2.0倍：AST、ALT、ALP、GGT或TBil。
  3. 既往一年内当前HLA匹配肝移植有排斥史。
  4. 肝移植后有移植物抗宿主病（GVHD）史。
  5. 干细胞输注时存在阳性II类HLA供者特异性抗体（DSA）或I类DSA特异性MFI值高于5,000。
  6. 多器官移植史，无论是同时进行还是作为单独事件。
  7. 多次肝移植史。
  8. 已知对兔蛋白过敏。
  9. 根据研究者判断，有重大移植后并发症史。

  10. 过去5年内有活动性恶性肿瘤史，以下情况除外：

    1. 过去未接受治疗且处于主动监测中的恶性肿瘤。
    2. 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在首次研究治疗前>2年无已知活动性疾病，且复发风险低。
    3. 充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，无疾病证据。
    4. 充分治疗的原位癌，无疾病证据（例如，宫颈原位癌、导管原位癌）。
  11. 活动性细菌、真菌或分枝杆菌感染。

  12. 过去3个月内EBV、CMV、HCV或HBV PCR检测显示有临床意义的病毒血症。

    1. 显著CMV病毒血症定义为大于或等于137 IU/mL。
    2. 如果检测到CMV低水平病毒血症（定义为137-1,000 IU/mL），患者可接受后续检测（每周最多两次），连续两次阴性结果可允许纳入。
  13. 通过第四代血清抗体/抗原检测HIV 1或2血清阳性，或通过血清抗体检测HTLV I或II阳性。
  14. 未控制的并发疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或心律失常。
  15. 需要免疫抑制治疗的肝外活动性自身免疫性疾病。
  16. 自身免疫性疾病是肝移植的指征。
  17. 任何妨碍提供知情同意能力和/或使受试者处于高风险无法遵守研究安全监测要求的情况。
  18. 在研究治疗前六个月内接受过免疫治疗药物，如免疫检查点抑制剂（例如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和伊匹木单抗）、肿瘤坏死因子抑制剂、利妥昔单抗或白细胞介素-2。
  19. 使用已知具有肝毒性或可能混淆肝功能测试解释的药物（例如甲氨蝶呤、异烟肼、胺碘酮），除非经主要研究者和肝病科审查批准，且受试者在使用该药物期间肝功能测试稳定≥6个月。

  20. 活动性肝胆胰疾病：

    1. 有慢性肝胆胰疾病史，可能干扰安全性评估或方案终点的解释，包括但不限于原发性硬化性胆管炎（PSC）、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、慢性胰腺炎、复发性胆管炎、胆管狭窄、胆道梗阻、未治疗的胆管损伤、肝胆恶性肿瘤或代谢/遗传性肝病（例如威尔逊病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症）。
    2. 活动性慢性肝病，如代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）和酒精相关性肝病。
    3. 胆囊疾病，如胆囊炎或症状性胆石症。

供者纳入标准：

  1. 年龄18岁及以上的男性和女性，满足上述“受试者纳入标准”中指定的HLA匹配要求。

  2. 必须满足以下HSPC捐献标准：

    1. 血红蛋白（Hgb）：> 11 g/dL
    2. 血小板（Plt）：> 80,000/μL
    3. 白细胞（WBC）：> 3,000/μL

供者排除标准：

  1. 与受者存在主要ABO血型不合。
  2. 医学上无法耐受外周血单采（例如，体型小、血管通路差、不适合放置中心导管）。
  3. 怀孕（通过尿液或血清妊娠试验确认）或哺乳期。
  4. 通过第四代血清抗体/抗原检测HIV 1或2血清阳性，或通过血清抗体检测HTLV I或II阳性。
  5. 活动性西尼罗河病毒感染。
  6. 活动性细菌、真菌、分枝杆菌或病毒感染（包括活动性乙型和/或丙型肝炎）。
  7. 精神、成瘾、神经或其他障碍，影响提供真实知情同意参与本研究的能力。
  8. 单采前两天内使用口服抗凝剂。

  9. 过去5年内有活动性恶性肿瘤史，以下情况除外：

    1. 过去未接受治疗且处于主动监测中的恶性肿瘤。
    2. 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在首次研究治疗前>2年无已知活动性疾病，且复发风险低。
    3. 充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，无疾病证据。
    4. 充分治疗的原位癌，无疾病证据（例如，宫颈原位癌、导管原位癌）。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：耐受诱导组
已存在功能良好的HLA匹配活体供肝移植物的成年受者（来自同一供者）将接受门诊预处理，包括全淋巴照射（TLI）和兔抗胸腺细胞球蛋白（rATG），随后输注动员的供者造血干细胞和祖细胞（分离的CD34+和CD3+组分）。 造血干细胞输注后，将监测参与者的供者嵌合状态、移植物功能、排斥反应和移植物抗宿主病（GVHD），并按照结构化方案逐步减少维持性免疫抑制剂，目标是在存在供者嵌合且符合方案标准的情况下完全停药。
生物：供体造血干细胞和祖细胞输注
已接受来自同一供体、功能良好的HLA匹配活体肝移植的受试者，将延迟输注供体来源的造血干细胞与祖细胞（HSPCs）。 供体通过动员和单采术采集外周血干细胞，经过处理后生成CD34+细胞产品，并附带特定剂量的CD3+ T细胞。 受试者在输注前接受门诊预处理，包括全淋巴照射（TLI）和兔抗胸腺细胞球蛋白（rATG）。 该干预措施的目标是通过实现持久的混合嵌合状态诱导免疫耐受，并逐步停用维持性免疫抑制药物。
其他名称：
  • 供体造血干细胞输注

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
HSPC输注后12个月时停用肝移植免疫抑制剂的受试者百分比
大体时间：HSPC输注后12个月。
在HSPC输注后12个月时，成功停用所有肝移植免疫抑制剂药物的受试者百分比。
HSPC输注后12个月。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
肝移植排斥在HSPC输注后48个月内
大体时间：输注后最多48个月。

HSPC输注后48个月内发生肝移植排斥反应的受试者百分比，定义为：

  1. 经活检证实符合Banff排斥反应标准以确认临床怀疑，或
  2. 临床怀疑排斥反应且对皮质类固醇治疗有反应，当活检禁忌或患者拒绝时。
输注后最多48个月。
移植物失效
大体时间：HSPC输注后最长48个月。
通过重新列入肝移植等待名单和/或再次移植确定的移植物失败受试者百分比。
HSPC输注后最长48个月。
移植物抗宿主病（GVHD）的发生率
大体时间：输注HSPC后最长48个月。
移植物抗宿主病（GVHD）发生率定义为≥2级急性GVHD或评分≥2分的慢性GVHD。
输注HSPC后最长48个月。

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
嵌合体持久性
大体时间：HSPC输注后12、24、36和48个月。
在造血干细胞输注后的前12个月内，至少180天可检测到供体-受体嵌合状态的受试者百分比，以及在12、24、36和48个月时的百分比。
HSPC输注后12、24、36和48个月。
急性或慢性移植物抗宿主病（GVHD）发生率（详细）
大体时间：输注HSPC后最长48个月
经临床诊断和/或受累器官活检确诊发生急性或慢性移植物抗宿主病（GVHD）的受试者百分比。
输注HSPC后最长48个月
肝功能
大体时间：HSPC输注后12、24、36和48个月。
在12、24、36和48个月时肝功能检查（AST、ALT、ALP、TBil和GGT各项≤2×正常值上限）正常的受试者百分比。
HSPC输注后12、24、36和48个月。
感染负担
大体时间：HSPC输注后12、24、36和48个月。
受试者在12、24、36和48个月时平均细菌、真菌和病毒感染次数。
HSPC输注后12、24、36和48个月。
代谢综合征药物使用变化
大体时间：造血干细胞输注后第6、12、24、36和48个月
在6个月、12个月、24个月、36个月和48个月时，需要高血压、糖尿病和高脂血症药物治疗的受试者的用药剂量百分比和平均变化。
造血干细胞输注后第6、12、24、36和48个月
通过第48个月时PROMIS-29 Profile v2.1评分相对于基线的变化评估的生活质量
大体时间：基线、第14天以及HSPC输注后第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36、48个月
患者报告结局测量信息系统29项简表v2.1（PROMIS-29简表v2.1）是一份经过验证的29项患者报告结局测量工具，用于评估肝移植受者的身体、心理和社会健康状况。 评估维度包括身体功能、焦虑、抑郁、疲劳、睡眠障碍、疼痛干扰和社会角色。
基线、第14天以及HSPC输注后第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36、48个月
通过第48个月时MTSOSD-R 59评分相对于基线的变化评估生活质量
大体时间：基线、第14天以及HSPC输注后第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36和48个月
改良移植症状发生与症状困扰量表 - 修订版 (MTSOSD-R 59) 是一项移植特异性症状清单，用于评估免疫抑制肝移植受者在多个维度上的症状发生及相关困扰。
基线、第14天以及HSPC输注后第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36和48个月
通过第48个月时pLTQ相对于基线的变化评估的生活质量
大体时间：基线，以及HSPC输注后第6、12、24、36和48个月
肝移植后生活质量量表（pLTQ）是一种专门针对肝移植的生活质量评估工具，用于评估与长期移植结果相关的生理、心理和社会功能领域。
基线，以及HSPC输注后第6、12、24、36和48个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of California, Los Angeles

合作者

University of California, Los Angeles

调查人员

  • 首席研究员：Jeffrey Veale, MD、UCLA Health
  • 研究主任：Cray V. Noah, MD、UCLA Health

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2026年2月20日

初级完成 (估计的)

2029年1月1日

研究完成 (估计的)

2033年1月1日

研究注册日期

首次提交

2025年11月21日

首先提交符合 QC 标准的

2025年12月3日

首次发布 (实际的)

2025年12月8日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年3月12日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年3月10日

最后验证

2026年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • IRB-25-2369

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

IPD 计划说明

由于这是一项涉及移植受者及其活体供者的I期、单中心研究，其中包含诸如HLA高分辨率分型、嵌合体谱和纵向移植物功能测量等固有可识别数据元素，因此IPD将不会共享。 共享原始IPD会带来重大的重新识别风险，且根据该研究的IND、IRB批准或早期细胞治疗试验的机构政策，是不被允许的。 汇总、去识别化的结果将通过科学出版物和报告进行传播，但参与者级别的数据集将不会公开提供。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

订阅