Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Induksjon av immunologisk toleranse etter levertransplantasjon (iTILT) (iTILT)

10. mars 2026 oppdatert av: Cray V. Noah, MD, University of California, Los Angeles

En fase I gjennomførbarhetsstudie av HSPC-infusjon etter total lymfoid bestråling og anti-thymocyt-globulin hos pasienter med et eksisterende, godt fungerende HLA-match levende giver-levertransplantat for å indusere immunologisk toleranse.

Denne kliniske studien utføres for å hjelpe levertransplanterte pasienter med å trygt avslutte bruken av toksiske immundempende legemidler år etter operasjonen. Livslang bruk av disse legemidlene er dagens standard, men de har livstruende bivirkninger. UCLA har vært banebrytende med denne "forsinket toleranse"-tilnærmingen, og har oppnådd suksess hos mange nyretransplanterte pasienter som nå lever uten legemidler. Prosessen bruker en kondisjoneringsregime etterfulgt av infusjon av donerstamceller for å omskolere immunsystemet til å akseptere leveren som "egen."

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Denne studien søker å fastslå om pasienter med en eksisterende, vel fungerende levertransplantasjon fra en HLA-matched levende donor kan trekkes tilbake fra vedlikeholdsimmunsuppressive medikamenter uten å kompromittere allotransplantatfunksjonen gjennom infusjon av hematopoietiske stam- og progenitorceller (HSPC) fra samme donor. HSPC-infusjonen vil bli forutgått av en kondisjoneringsregime med total lymfoid bestråling (TLI) og kanin anti-tymocytt globulin (rATG) som pågår over to uker, med HSPC-infusjon på den siste dagen. Hele denne protokollen vil finne sted i poliklinisk setting.

Ved serielle tidspunkter vil (1) transplantatfunksjon bli overvåket, (2) kimerisme bli målt i mottakers hele blod og hvite blodcellesubset, og (3) protokollbiopsier av transplantatet bli tatt. Et forsøk vil bli gjort på å avslutte tacrolimus. Nedtrapping av tacrolimus vil begynne ved 6 måneder med et mål om avslutning innen 10-12 måneder så lenge følgende betingelser er oppfylt: (1) donor-kimerisme er påviselig i minst 180 dager etter HSPC-infusjon, (2) stabil transplantatfunksjon (definert som aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase (ALP), gamma-glutamyltransferase (GGT) og totalt bilirubin (TBil) nivåer hver ≤ 2,0 × øvre grense for normal) opprettholdes uten kliniske eller biopsi-bestemte avstøtningshendelser, og (3) det ikke er tegn til graft-versus-host sykdom. HSPC-infusjonen vil bestå av en målrettet dose på 10 x10⁶ CD34+ celler/kg og 5 x10⁶ CD3+ celler/kg med målet om å oppnå varig blandet kimerisme.

Immunologisk toleranse gjennom kombinert fast organ- og HSPC-transplantasjon har blitt demonstrert ved noen få sentre for ekspertise i USA, inkludert UCLA. Målet med disse protokollene er å frigjøre pasienter fra livslang immunosuppresjon. Hittil har protokollene i stor grad vært begrenset til HLA-matched donor-mottakerpar som gjennomgår samtidig nyre- og HSPC-transplantasjon fra samme donor. I alle protokoller gjennomgår mottakeren et kondisjoneringsregime for å lette HSPC-inngroing. Ved UCLA bruker vår protokoll et kondisjoneringsregime med TLI og ATG. Vi er det første senteret som har demonstrert gjennomførbarheten av retroaktiv immunologisk toleranse, hvor en pasient med en eksisterende fullt HLA-matched nyretransplantasjon gjennomgikk HSPC-infusjon etter et kondisjoneringsregime med TLI og ATG over ett år etter nyretransplantasjonsoperasjonen og med hell oppnådde varig blandet kimerisme og toleranse, noe som tillot permanent avslutning av immunosuppressiva – en prosess kalt «forsinket toleranse».

Selv om leveren har iboende tolerogene egenskaper, er toleranseprotokoller for lever i stor grad begrenset av de medisinske og logistiske kravene ved rekonvalesens etter levertransplantasjon. Som vi har demonstrert i vår enkelt senter-erfaring, har forsinket toleranse potensial til å være en reproduserbar strategi for å permanent avslutte immunosuppressiva hos mottakere som mottar HSPC-transplantasjon måneder til år etter transplantasjonsoperasjonen. Som sådan kan mottakere av HLA-matched levende donor-levertransplantasjoner som har kommet seg etter operasjonen dra nytte av protokoller for å etablere toleranse og frigjøre dem fra livslang immunosuppresjon.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

12

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

  • Forente stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90095
        • Rekruttering
        • UCLA Health 200 Medical Plaza
        • Hovedetterforsker:
          • Jeffrey Veale, MD
        • Ta kontakt med:
        • Ta kontakt med:
        • Underetterforsker:
          • Cray V. Noah, MD
        • Underetterforsker:
          • Caspian Oliai, MD
        • Underetterforsker:
          • Ann Raldow, MD
        • Underetterforsker:
          • Jasleen Singh, MD
        • Underetterforsker:
          • Samer Ebaid, MD, PhD, MS

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier for mottaker:

  1. Menn og kvinner i alderen 18 år og eldre med en eksisterende levertransplantasjon fra en levende donor med en donor-mottaker-match på 6 eller flere av 12 alleler på HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ og -DP-lokusene, som fastsatt ved høyoppløselig HLA-typing.
  2. Den eksisterende levende donor-levertransplantasjonen må være fra 12 måneder til 20 år fra datoen for planlagt HSPC-infusjon.
  3. Samtykke til å delta i studien og evne til å gi informert samtykke.
  4. Leverbiopsi innen 4 uker etter inkludering uten tegn på avstøting.
  5. Oppfyller institusjonelle kriterier for HSPC-infusjon.
  6. Bor eller er villig til å bo innen 3 timers avstand fra UCLA Medical Center med bakketransport de første tre månedene av studien etter legens skjønn.
  7. Ingen kjent kontraindikasjon for administrering av rATG eller stråleterapi.
  8. Hvis forsøkspersonen er en kvinne i fruktbar alder (dvs. ingen dokumentert fravær av eggstokker eller livmor, historie med tubaligatur eller postmenopausalt status), må det bekreftes at hun ikke er gravid ved en serum- eller urintest, og hun må samtykke til å praktisere en pålitelig prevensjonsmetode inkludert hormonbehandlinger, barrieremetoder eller spiral i minst 12 måneder etter oppstart av toleranseprotokollen.

Eksklusjonskriterier for mottaker:

  1. Større ABO-inkompatibilitet med donor.
  2. Noen av følgende laboratorieverdier > 2,0 ganger øvre normalgrense ved screening: AST, ALT, ALP, GGT eller TBil.
  3. Historie med avstøting med nåværende HLA-matched levertransplantasjon det siste året.
  4. Historie med GVHD etter levertransplantasjon.
  5. Positiv klasse II HLA donorspesifikk antistoff (DSA) eller klasse I DSA-spesifisitet over 5 000 MFI ved tiden for stamcelleinfusjonen.
  6. Historie med multi-organ transplantasjon, enten samtidig eller som separate hendelser.
  7. Historie med mer enn én levertransplantasjon.
  8. Kjent allergi mot kaninproteiner.
  9. Historie med en større posttransplantasjonskomplikasjon etter forskerens skjønn.

  10. Historie med aktiv malignitet de siste 5 årene, unntatt:

    1. Malignitet som ikke har krevd behandling tidligere og er under aktiv overvåking.
    2. Malignitet behandlet med kurativt formål uten kjent aktiv sykdom >2 år før første dose studiemedisin og med lav risiko for tilbakefall.
    3. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
    4. Tilstrekkelig behandlet carcinoma in situ uten tegn på sykdom (f.eks. cervixcarcinoma in situ, DCIS).
  11. Aktiv bakteriell, sopp- eller mykobakteriell infeksjon.

  12. Klinisk signifikant viremi fra EBV, CMV, HCV eller HBV PCR-test de siste 3 månedene.

    1. Signifikant CMV-viremi defineres som større enn eller lik 137 IU/mL.
    2. Hvis lavnivå CMV-viremi påvises, definert som 137–1 000 IU/mL, kan pasienter gjennomgå påfølgende testing opp til to ganger per uke, og to påfølgende negative resultater vil tillate inkludering.
  13. Seropositivitet for HIV 1 eller 2 ved 4. generasjons serumantistoff/antigentesting, eller HTLV I eller II ved serumantistofftesting.
  14. Ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris eller hjerterytmeforstyrrelse.
  15. Aktiv ekstrahepatisk autoimmun sykdom som krever immunsuppresjon.
  16. Autoimmun sykdom var indikasjon for levertransplantasjon.
  17. Enhver tilstand som hindrer evnen til å gi informert samtykke og/eller utsetter forsøkspersonen for høy risiko for manglende etterlevelse av studiens sikkerhetsovervåkingskrav.
  18. Mottatt immunterapimidler, som immunsjekkpunkthemmere (f.eks. pembrolizumab, nivolumab og ipilimumab), tumornekrosefaktorhemmere, rituximab eller interleukin-2 innen seks måneder etter studiemedisin.
  19. Bruk av medikamenter med kjent hepatotoksisk effekt eller potensial til å forvirre tolkningen av leverfunksjonstester (f.eks. metotreksat, isoniazid, amiodaron), med mindre vurdert og godkjent av hovedforskeren og hepatologi, og forsøkspersonen har vist stabile leverfunksjonstester i ≥6 måneder under medisineringen.

  20. Aktive hepatobiliære og pankreatiske sykdommer:

    1. Historie med kroniske hepatobiliære eller pankreatiske lidelser som kan forstyrre sikkerhetsvurderinger eller tolkning av protokollmål, inkludert, men ikke begrenset til, primær skleroserende kolangitt (PSC), autoimmun hepatitt, primær biliær kolangitt (PBC), kronisk pankreatitt, tilbakevendende kolangitt, gallevegsstrikturer, gallevegsobstruksjon, ubehandlet gallevegsskade, hepatobiliær malignitet eller metabolisk/genetisk leversykdom (f.eks. Wilsons sykdom, alfa-1-antitrypsinmangel).
    2. Aktive kroniske leversykdommer som metabol dysfunksjons-assosiert steatohepatitt (MASH) og alkohol-assosiert leversykdom.
    3. Galleblæresykdommer som kolecystitt eller symptomatisk kolelittiasis.

Inklusjonskriterier for donor:

  1. Menn og kvinner i alderen 18 år og eldre som oppfyller HLA-matchingkravene spesifisert i "Inklusjonskriterier for mottaker" ovenfor.

  2. Må oppfylle følgende kriterier for HSPC-donasjon:

    1. Hgb: > 11 g/dl
    2. Plt: > 80 000/µL
    3. WBC: > 3 000/µL

Eksklusjonskriterier for donor:

  1. Større ABO-inkompatibilitet med mottaker.
  2. Medisinsk uegnet til å tolerere perifer blodaførese (f.eks. liten kroppsstørrelse, dårlig vaskulær tilgang, ikke en passende kandidat for plassering av sentral kateter).
  3. Gravid (bekreftet ved urin- eller serumgraviditetstest) eller ammende.
  4. Seropositivitet for HIV 1 eller 2 ved 4. generasjons serumantistoff/antigentesting, HTLV I eller II ved serumantistofftesting.
  5. Aktiv vestnilvirusinfeksjon.
  6. Aktiv bakteriell, sopp-, mykobakteriell eller viral infeksjon (inkludert aktiv hepatitt B og/eller C).
  7. Psykiatrisk, avhengighetsskapende, nevrologisk eller annen lidelse som svekker evnen til å gi ekte informert samtykke for deltakelse i denne studien.
  8. Bruk av orale antikoagulantia innen to dager før aførese.

  9. Historie med aktiv malignitet de siste 5 årene, unntatt:

    1. Malignitet som ikke har krevd behandling tidligere og er under aktiv overvåking.
    2. Malignitet behandlet med kurativt formål uten kjent aktiv sykdom >2 år før første dose studiemedisin og med lav risiko for tilbakefall.
    3. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
    4. Tilstrekkelig behandlet carcinoma in situ uten tegn på sykdom (f.eks. cervixcarcinoma in situ, DCIS).

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Toleranseinduksjonsarm
Voksne mottakere med en tidligere, vel-fungerende HLA-samsvarende levende donor levertransplantasjon fra samme donor vil gjennomgå poliklinisk kondisjonering med total lymfoid bestråling (TLI) og kanin anti-tymocyt globulin (rATG), etterfulgt av infusjon av mobiliserte donator hematopoietiske stam- og progenitorceller (separate CD34+ og CD3+ fraksjoner). Etter HSPC-infusjonen vil deltakerne bli overvåket for donor kimerisme, graftfunksjon, avstøtning og GVHD, og vil gjennomgå en strukturert reduksjon av vedlikeholdsimmunsuppresjon med målet om fullstendig tilbaketrekning hvis donor kimerisme er tilstede og protokollkriteriene er oppfylt.
Biologisk: Donor Hematopoietisk Stam- og Forløpercelleinfusjon
Deltakere med en allerede eksisterende, godt fungerende HLA-sammenfallende levendonor-levertransplantasjon fra samme donor vil få en forsinket infusjon av donoravledede hematopoietiske stam- og progenitorceller (HSPC-er). Donorer gjennomgår mobilisering og aferese for å samle perifere blodstamceller, som behandles for å generere et CD34+-celleprodukt med en medfølgende definert CD3+ T-celledose. Mottakere får poliklinisk kondisjonering med total lymfoidbestråling (TLI) og kanin anti-tymocyttglobulin (rATG) før infusjon. Målet med intervensjonen er å indusere toleranse ved å oppnå varig blandet kimerisme og muliggjøre strukturert uttrekning av vedlikeholdsimmunsuppresjon.
Andre navn:
  • Donor HSPC-infusjon

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Prosentandel av pasienter som er avvennt fra immunsuppresiva etter levertransplantasjon 12 måneder etter HSPC-infusjon
Tidsramme: 12 måneder etter HSPC-infusjon.
Prosentandelen av deltakere som vellykket avslutter alle immundempende medisiner for levertransplantasjon 12 måneder etter HSPC-infusjon.
12 måneder etter HSPC-infusjon.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Avstøtning av levertransplantat innen 48 måneder etter HSPC-infusjon
Tidsramme: Opptil 48 måneder etter HSPC-infusjon.

Prosentandel av deltakere med levertransplantatavstøtning innen 48 måneder etter HSPC-infusjon, definert som:

  1. oppfyllelse av Banff-kriterier for avstøtning på biopsi tatt for å bekrefte klinisk mistanke, eller
  2. klinisk mistanke om avstøtning med respons på kortikosteroider når biopsi er kontraindisert eller avslått.
Opptil 48 måneder etter HSPC-infusjon.
Transplantatsvikt
Tidsramme: Opptil 48 måneder etter HSPC-infusjon.
Prosentandel av pasienter med transplantatfeil, fastsatt ved ny oppføring på venteliste for levertransplantasjon og/eller ny transplantasjon.
Opptil 48 måneder etter HSPC-infusjon.
Forekomst av GVHD
Tidsramme: Opptil 48 måneder etter HSPC-infusjon.
Forekomst av graft-versus-host-sykdom (GVHD) definert som grad ≥2 akutt GVHD eller poengsum ≥2 kronisk GVHD.
Opptil 48 måneder etter HSPC-infusjon.

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Kimerisme-persistens
Tidsramme: 12, 24, 36 og 48 måneder etter HSPC-infusjon.
Prosentandel av pasienter med påvisbar donor-mottaker-kimerisme i minst 180 dager i løpet av de første 12 månedene etter HSPC-infusjon, og ved 12, 24, 36 og 48 måneder.
12, 24, 36 og 48 måneder etter HSPC-infusjon.
Forekomst av akutt eller kronisk GVHD (detaljert)
Tidsramme: Opptil 48 måneder etter HSPC-infusjon
Prosentandel av forsøkspersoner som opplevde akutt eller kronisk GVHD, diagnostisert klinisk og/eller ved biopsi av det berørte organet.
Opptil 48 måneder etter HSPC-infusjon
Leverfunksjon
Tidsramme: 12, 24, 36 og 48 måneder etter HSPC-infusjon.
Prosentandel av forsøkspersoner med normale leverfunksjonstester (AST, ALT, ALP, TBil og GGT hver ≤ 2× øvre normalgrense) etter 12, 24, 36 og 48 måneder.
12, 24, 36 og 48 måneder etter HSPC-infusjon.
Infeksjonsbyrde
Tidsramme: 12, 24, 36 og 48 måneder etter HSPC-infusjon.
Gjennomsnittlig antall bakterielle, sopp- og virusinfeksjoner per deltaker ved 12, 24, 36 og 48 måneder.
12, 24, 36 og 48 måneder etter HSPC-infusjon.
Endring i legemiddelbruk for metabolsk syndrom
Tidsramme: 6, 12, 24, 36 og 48 måneder etter HSPC-infusjon.
Prosentandel og gjennomsnittlig endring i dosering av deltakere som krever medisiner for hypertensjon, diabetes og hyperlipidemi ved måned 6, 12, 24, 36 og 48.
6, 12, 24, 36 og 48 måneder etter HSPC-infusjon.
Livskvalitet vurdert ved endring fra utgangspunkt i PROMIS-29-profil v2.1 gjennom måned 48
Tidsramme: Baseline, dag 14, og måned 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36 og 48 etter HSPC-infusjon
Pasientrapporterte utfallsmålingssystem 29-spørsmålsprofil v2.1 (PROMIS-29 Profil v2.1) er et validert 29-spørsmåls pasientrapportert utfallsmål som vurderer fysisk, mental og sosial helse hos levertransplantasjonsmottakere. Domenene inkluderer fysisk funksjon, angst, depresjon, utmattelse, søvnforstyrrelser, smertepåvirkning og sosiale roller.
Baseline, dag 14, og måned 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36 og 48 etter HSPC-infusjon
Livskvalitet vurdert ved endring fra baseline i MTSOSD-R 59 gjennom måned 48
Tidsramme: Baseline, dag 14, og måned 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36 og 48 etter HSPC-infusjon
Modified Transplant Symptom Occurrence and Symptom Distress Scale - Revised (MTSOSD-R 59) er et transplantasjonsspesifikt symptomregister som vurderer forekomst av symptomer og tilhørende ubehag hos immunsupprimerte leverpasienter med transplantasjon på tvers av flere domener.
Baseline, dag 14, og måned 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36 og 48 etter HSPC-infusjon
Livskvalitet vurdert ved endring fra baseline i pLTQ gjennom måned 48
Tidsramme: Baseline, samt måned 6, 12, 24, 36 og 48 etter HSPC-infusjon
Post-Liver Transplant Quality of Life Instrument (pLTQ) er et levertransplantasjonsspesifikt livskvalitetsinstrument som vurderer fysiske, psykologiske og sosiale funksjonsdomener relevante for langsiktige transplantasjonsutfall.
Baseline, samt måned 6, 12, 24, 36 og 48 etter HSPC-infusjon

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University of California, Los Angeles

Samarbeidspartnere

University of California, Los Angeles

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Jeffrey Veale, MD, UCLA Health
  • Studieleder: Cray V. Noah, MD, UCLA Health

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

20. februar 2026

Primær fullføring (Antatt)

1. januar 2029

Studiet fullført (Antatt)

1. januar 2033

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

21. november 2025

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

3. desember 2025

Først lagt ut (Faktiske)

8. desember 2025

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

12. mars 2026

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

10. mars 2026

Sist bekreftet

1. mars 2026

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • IRB-25-2369

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

IPD-planbeskrivelse

IPD vil ikke bli delt fordi dette er en Fase I, enkeltsted-studie som involverer transplantasjonsmottakere og deres levende donorer, hvor dataelementer som HLA-høyoppløselig typetesting, kimerisme-profiler og langsgående målinger av graftfunksjon er iboende identifiserbare. Deling av rå IPD ville utgjøre en betydelig re-identifiseringsrisiko og er ikke tillatt under studiens IND, IRB-godkjenning eller institusjonelle retningslinjer for tidligfase celleteprapistudier. Aggregerte, de-identifiserte resultater vil bli formidlet gjennom vitenskapelige publikasjoner og presentasjoner, men deltakernivå-datasett vil ikke bli gjort offentlig tilgjengelige.

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere