Inductie van immunologische tolerantie na levertransplantatie (iTILT) (iTILT)

Insluitingscriteria voor ontvanger:

1. Mannen en vrouwen van 18 jaar en ouder met een bestaande levertransplantatie van een levende donor met een donor-ontvanger match van 6 of meer uit 12 allelen over de HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ en -DP loci, zoals bepaald door hoog-resolutie HLA-typering.
2. Bestaande levertransplantatie van een levende donor moet 12 maanden tot 20 jaar zijn vanaf de geplande datum van HSPC-infusie.
3. Overeenkomst om deel te nemen aan de studie en vermogen om geïnformeerde toestemming te geven.
4. Leverbiopsie binnen 4 weken na inschrijving zonder tekenen van afstoting.
5. Voldoet aan institutionele criteria voor HSPC-infusie.
6. Woont of is bereid om binnen 3 uur afstand van het UCLA Medisch Centrum te blijven via grondtransport voor de eerste drie maanden van de studie naar goeddunken van de arts.
7. Geen bekende contra-indicatie voor toediening van rATG of radiotherapie.
8. Als de proefpersoon een vrouw is met reproductief vermogen (d.w.z. geen gedocumenteerde afwezigheid van eierstokken of baarmoeder, geschiedenis van tubaligatie of post-menopauzale status), moet worden bevestigd dat ze niet zwanger is door een serum- of urinetest en moet ze instemmen met betrouwbare anticonceptie, inclusief hormonale behandelingen, barrièremethoden of een spiraaltje gedurende ten minste 12 maanden na start van het tolerantieprotocol.

Uitsluitingscriteria voor ontvanger:

1. Grote ABO-incompatibiliteit met donor.
2. Een van de volgende labwaarden > 2,0 keer de bovengrens van normaal bij screening: AST, ALT, ALP, GGT of TBil.
3. Geschiedenis van afstoting met huidige HLA-gematchte levertransplantatie in het afgelopen jaar.
4. Geschiedenis van GVHD na levertransplantatie.
5. Positieve klasse II HLA donor-specifieke antistof (DSA) of klasse I DSA-specificiteit boven 5.000 MFI ten tijde van de stamcelinfusie.
6. Geschiedenis van multi-organtransplantatie, gelijktijdig of als afzonderlijke gebeurtenissen.
7. Geschiedenis van meer dan één levertransplantatie.
8. Bekende allergie voor konijneneiwitten.
9. Geschiedenis van een grote post-transplantatiecomplicatie naar goeddunken van de onderzoeker.

10. Geschiedenis van actieve maligniteit in de afgelopen 5 jaar, behalve:

    1. Maligniteit die in het verleden geen behandeling vereiste onder actieve surveillance.
    2. Maligniteit behandeld met curatieve intentie zonder bekende actieve ziekte >2 jaar vóór de eerste dosis van de studiebehandeling en met laag risico op recidief.
    3. Voldoende behandelde niet-melanoom huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
    4. Voldoende behandelde carcinoma in situ zonder tekenen van ziekte (bijv. cervixcarcinoom in situ, DCIS).
11. Actieve bacteriële, schimmel- of mycobacteriële infectie.

12. Klinisch significante viremie van EBV, CMV, HCV of HBV PCR-test in de afgelopen 3 maanden.

    1. Significante CMV-viremie wordt gedefinieerd als groter dan of gelijk aan 137 IU/mL.
    2. Als CMV-laagniveau-viremie wordt gedetecteerd, gedefinieerd als 137 - 1.000 IU/mL, kunnen patiënten tot tweemaal per week aanvullende tests ondergaan en twee opeenvolgende negatieve resultaten zullen inclusie mogelijk maken.
13. Seropositiviteit voor HIV 1 of 2 door 4e generatie serumantistof/antigeentest, of HTLV I of II door serumantistoftest.
14. Ongereguleerde intercurrente ziekte, waaronder maar niet beperkt tot symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of hartritmestoornissen.
15. Actieve extra-hepatische auto-immuunziekte die immunosuppressie vereist.
16. Auto-immuunziekte was de indicatie voor levertransplantatie.
17. Elke aandoening die het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven uitsluit en/of de proefpersoon een hoog risico geeft op niet-naleving van de veiligheidsmonitoringsvereisten van de studie.
18. Ontvangen immunotherapiegeneesmiddelen, zoals immuuncheckpointremmers (bijv. pembrolizumab, nivolumab en ipilimumab), tumornecrosefactorremmers, rituximab of interleukine-2 binnen zes maanden voor de studiebehandeling.
19. Gebruik van geneesmiddelen met bekende hepatotoxiciteit of potentieel om interpretatie van leverfunctietests te beïnvloeden (bijv. methotrexaat, isoniazide, amiodaron), tenzij beoordeeld en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker en hepatologie, en de proefpersoon heeft stabiele leverfunctietests aangetoond voor ≥6 maanden tijdens gebruik van het geneesmiddel.

20. Actieve hepatobiliaire en pancreasaandoeningen:

    1. Geschiedenis van chronische hepatobiliaire of pancreasaandoeningen die veiligheidsbeoordelingen of interpretatie van protocol-eindpunten kunnen verstoren, waaronder maar niet beperkt tot primaire scleroserende cholangitis (PSC), auto-immuunhepatitis, primaire biliaire cholangitis (PBC), chronische pancreatitis, recidiverende cholangitis, galwegstricturen, galwegobstructie, onbehandeld galwegletsel, hepatobiliaire maligniteit of metabole/genetische leverziekte (bijv. ziekte van Wilson, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie).
    2. Actieve chronische leverziekten zoals metabole disfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH) en alcohol-geassocieerde leverziekte.
    3. Galblaasaandoeningen zoals cholecystitis of symptomatische cholelithiasis.

Insluitingscriteria voor donor:

1. Mannen en vrouwen van 18 jaar en ouder die voldoen aan de HLA-matchingvereisten gespecificeerd in de "Insluitingscriteria voor ontvanger" hierboven.

2. Moet voldoen aan de volgende criteria voor HSPC-donatie:

   1. Hgb: > 11 g/dl
   2. Plt: > 80.000/µL
   3. WBC: > 3.000/µL

Uitsluitingscriteria voor donor:

1. Grote ABO-incompatibiliteit met ontvanger.
2. Medisch ongeschikt om perifere bloedafersese te tolereren (bijv. klein lichaam, slechte vasculaire toegang, geen geschikte kandidaat voor plaatsing van een centrale katheter).
3. Zwanger (bevestigd door urine- of serumzwangerschapstest) of borstvoeding gevend.
4. Seropositiviteit voor HIV 1 of 2 door 4e generatie serumantistof/antigeentest, HTLV I of II door serumantistoftest.
5. Actieve West Nile Virus-infectie.
6. Actieve bacteriële, schimmel-, mycobacteriële of virale infectie (inclusief actieve hepatitis B en/of C).
7. Psychiatrische, verslavings-, neurologische of andere aandoening die het vermogen om ware geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan deze studie aantast.
8. Gebruik van orale anticoagulantia binnen twee dagen voor afersese.

9. Geschiedenis van actieve maligniteit in de afgelopen 5 jaar, behalve:

   1. Maligniteit die in het verleden geen behandeling vereiste onder actieve surveillance.
   2. Maligniteit behandeld met curatieve intentie zonder bekende actieve ziekte >2 jaar vóór de eerste dosis van de studiebehandeling en met laag risico op recidief.
   3. Voldoende behandelde niet-melanoom huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
   4. Voldoende behandelde carcinoma in situ zonder tekenen van ziekte (bijv. cervixcarcinoom in situ, DCIS).