Indukce imunitní tolerance po transplantaci jater (iTILT) (iTILT)

Kritéria pro zařazení příjemce:

1. Muži a ženy ve věku 18 let a starší s předchozí transplantací jater od živého dárce, s dárce-příjemce shodou na 6 nebo více z 12 alel napříč lokusy HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ a -DP, stanovenou vysoce rozlišovacím HLA typizací.
2. Předchozí transplantace jater od živého dárce musí být 12 měsíců až 20 let od data plánované infuze HSPC.
3. Souhlas s účastí ve studii a schopnost poskytnout informovaný souhlas.
4. Biopsie jater do 4 týdnů od zařazení bez známek odmítnutí.
5. Splňuje institucionální kritéria pro infuzi HSPC.
6. Bydlí nebo je ochoten zůstat do 3 hodin vzdálenosti od UCLA Medical Center pozemní dopravou během prvních tří měsíců studie podle uvážení lékaře.
7. Žádná známá kontraindikace podání rATG nebo radioterapie.
8. Pokud je subjekt žena reprodukčního potenciálu (tj. bez doložené absence vaječníků nebo dělohy, historie podvázání vejcovodů nebo postmenopauzálního stavu), musí být potvrzeno, že není těhotná testem na těhotenství ze séra nebo moči, a musí souhlasit s používáním spolehlivé formy antikoncepce včetně hormonální léčby, bariérových metod nebo nitroděložního tělíska po dobu nejméně 12 měsíců od zahájení protokolu tolerance.

Kritéria pro vyloučení příjemce:

1. Hlavní ABO nekompatibilita s dárcem.
2. Jakákoli z následujících laboratorních hodnot > 2,0krát horní hranice normy při screeningu: AST, ALT, ALP, GGT nebo TBil.
3. Historie odmítnutí u současné HLA-shodné transplantace jater v posledním roce.
4. Historie GVHD po transplantaci jater.
5. Pozitivní donor-specifická protilátka (DSA) třídy II HLA nebo specifita DSA třídy I nad 5 000 MFI v době infuze kmenových buněk.
6. Historie transplantace více orgánů, ať současně nebo jako samostatné události.
7. Historie více než jedné transplantace jater.
8. Známá alergie na králičí proteiny.
9. Historie závažné po transplantaci komplikace podle uvážení vyšetřovatele.

10. Historie aktivní malignity v posledních 5 letech kromě:

    1. Malignity, která v minulosti nevyžadovala léčbu a je pod aktivním sledováním.
    2. Malignity léčebné s léčebným záměrem bez známého aktivního onemocnění >2 roky před první dávkou studijní léčby a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
    3. Adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže nebo lentigo maligny bez známek onemocnění.
    4. Adekvátně léčeného karcinomu in situ bez známek onemocnění (např. karcinom děložního hrdla in situ, DCIS).
11. Aktivní bakteriální, plísňová nebo mykobakteriální infekce.

12. Klinicky významná viremie z testu PCR na EBV, CMV, HCV nebo HBV v posledních 3 měsících.

    1. Významná CMV viremie je definována jako větší nebo rovna 137 IU/ml.
    2. Pokud je detekována nízká hladina CMV viremie, definovaná jako 137 - 1 000 IU/ml, mohou pacienti podstoupit následné testování až dvakrát týdně a dva po sobě jdoucí negativní výsledky umožní zařazení.
13. Séropozitivita na HIV 1 nebo 2 testováním sérových protilátek/antigenů 4. generace, nebo HTLV I nebo II testováním sérových protilátek.
14. Nekontrolované průběžné onemocnění včetně, ale ne omezeno na, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo srdeční arytmie.
15. Aktivní mimojaterní autoimunitní onemocnění vyžadující imunosupresi.
16. Autoimunitní onemocnění bylo indikací pro transplantaci jater.
17. Jakýkoli stav, který znemožňuje schopnost poskytnout informovaný souhlas a/nebo vystavuje subjekt vysokému riziku nedodržování bezpečnostních monitorovacích požadavků studie.
18. Použití imunoterapeutických léků, jako jsou inhibitory imunitních kontrolních bodů (např. pembrolizumab, nivolumab a ipilimumab), inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru, rituximab nebo interleukin-2 do šesti měsíců od studijní léčby.
19. Užívání léků se známou hepatotoxicitou nebo potenciálem zkreslit interpretaci testů jaterních funkcí (např. metotrexát, isoniazid, amiodaron), pokud nejsou přezkoumány a schváleny hlavním vyšetřovatelem a hepatologií a subjekt prokázal stabilní testy jaterních funkcí po dobu ≥6 měsíců při užívání léku.

20. Aktivní hepatobiliární a pankreatická onemocnění:

    1. Historie chronických hepatobiliárních nebo pankreatických poruch, které mohou narušit bezpečnostní hodnocení nebo interpretaci protokolových koncových bodů, včetně, ale ne omezeno na, primární sklerotizující cholangitidu (PSC), autoimunitní hepatitidu, primární biliární cholangitidu (PBC), chronickou pankreatitidu, rekurentní cholangitidu, biliární striktury, biliární obstrukci, neléčené poranění žlučovodu, hepatobiliární malignitu nebo metabolické/genetické onemocnění jater (např. Wilsonova choroba, deficit alfa-1 antitrypsinu).
    2. Aktivní chronická jaterní onemocnění jako metabolická dysfunkce asociovaná steatohepatitida (MASH) a alkoholem asociované jaterní onemocnění.
    3. Onemocnění žlučníku jako cholecystitida nebo symptomatická cholelitiáza.

Kritéria pro zařazení dárce:

1. Muži a ženy ve věku 18 let a starší splňující požadavky na HLA shodu specifikované v "Kritériích pro zařazení příjemce" výše.

2. Musí splňovat následující kritéria pro darování HSPC:

   1. Hgb: > 11 g/dl
   2. Plt: > 80 000/µL
   3. WBC: > 3 000/µL

Kritéria pro vyloučení dárce:

1. Hlavní ABO nekompatibilita s příjemcem.
2. Lékařsky nevhodný pro periferní krevní aferézu (např. malá tělesná velikost, špatný cévní přístup, nevhodný kandidát pro zavedení centrálního katétru).
3. Těhotná (potvrzeno testem na těhotenství z moči nebo séra) nebo kojící.
4. Séropozitivita na HIV 1 nebo 2 testováním sérových protilátek/antigenů 4. generace, HTLV I nebo II testováním sérových protilátek.
5. Aktivní infekce virem západního Nilu.
6. Aktivní bakteriální, plísňová, mykobakteriální nebo virová infekce (včetně aktivní hepatitidy B a/nebo C).
7. Psychiatrická, návyková, neurologická nebo jiná porucha, která ohrožuje schopnost poskytnout skutečný informovaný souhlas pro účast v této studii.
8. Užívání perorálních antikoagulancií do dvou dnů od aferézy.

9. Historie aktivní malignity v posledních 5 letech kromě:

   1. Malignity, která v minulosti nevyžadovala léčbu a je pod aktivním sledováním.
   2. Malignity léčebné s léčebným záměrem bez známého aktivního onemocnění >2 roky před první dávkou studijní léčby a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
   3. Adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže nebo lentigo maligny bez známek onemocnění.
   4. Adekvátně léčeného karcinomu in situ bez známek onemocnění (např. karcinom děložního hrdla in situ, DCIS).