Inducción de Tolerancia Inmunológica Tras Trasplante Hepático (iTILT) (iTILT)

Criterios de inclusión del receptor:

1. Hombres y mujeres de 18 años o más con un trasplante hepático preexistente de un donante vivo con una compatibilidad donante-receptor de 6 o más alelos de 12 en los loci HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ y -DP, determinado por tipificación HLA de alta resolución.
2. El trasplante hepático preexistente de donante vivo debe tener entre 12 meses y 20 años desde la fecha programada de la infusión de HSPC.
3. Acuerdo para participar en el estudio y capacidad para dar consentimiento informado.
4. Biopsia hepática dentro de las 4 semanas previas a la inclusión sin signos de rechazo.
5. Cumple los criterios institucionales para la infusión de HSPC.
6. Reside o está dispuesto a permanecer a una distancia de 3 horas del Centro Médico UCLA en transporte terrestre durante los primeros tres meses del ensayo, a criterio del médico.
7. Sin contraindicación conocida para la administración de rATG o radioterapia.
8. Si el sujeto es una mujer con potencial reproductivo (es decir, sin ausencia documentada de ovarios o útero, antecedentes de ligadura de trompas o estado posmenopáusico), debe confirmarse que no está embarazada mediante una prueba de embarazo en suero u orina y debe aceptar practicar un método anticonceptivo fiable, incluidos tratamientos hormonales, métodos de barrera o dispositivo intrauterino durante al menos 12 meses después del inicio del protocolo de tolerancia.

Criterios de exclusión del receptor:

1. Incompatibilidad ABO mayor con el donante.
2. Cualquiera de los siguientes valores de laboratorio > 2.0 veces el límite superior normal en el cribado: AST, ALT, ALP, GGT o TBil.
3. Antecedentes de rechazo con el trasplante hepático actual HLA compatible en el último año.
4. Antecedentes de EICH tras el trasplante hepático.
5. Anticuerpo donante-específico HLA de clase II positivo (DSA) o especificidad de DSA de clase I por encima de 5.000 MFI en el momento de la infusión de células madre.
6. Antecedentes de trasplante multiorgánico, ya sea simultáneo o como eventos separados.
7. Antecedentes de más de un trasplante hepático.
8. Alergia conocida a proteínas de conejo.
9. Antecedentes de una complicación mayor postrasplante a criterio del investigador.

10. Antecedentes de malignidad activa en los últimos 5 años, excepto:

    1. Malignidad que no ha requerido tratamiento en el pasado y está en vigilancia activa.
    2. Malignidad tratada con intención curativa sin enfermedad activa conocida >2 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y con bajo riesgo potencial de recurrencia.
    3. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
    4. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (por ejemplo, cáncer cervical in situ, DCIS).
11. Infección bacteriana, fúngica o micobacteriana activa.

12. Viremia clínicamente significativa por EBV, CMV, VHC o VHB en la prueba de PCR en los últimos 3 meses.

    1. La viremia significativa por CMV se define como mayor o igual a 137 UI/mL.
    2. Si se detecta viremia de bajo nivel por CMV, definida como 137 - 1.000 UI/mL, los pacientes pueden someterse a pruebas posteriores hasta dos veces por semana y dos resultados negativos consecutivos permitirán la inclusión.
13. Seropositividad para VIH 1 o 2 mediante prueba de anticuerpos/antígenos de suero de cuarta generación, o HTLV I o II mediante prueba de anticuerpos en suero.
14. Enfermedad intercurrente no controlada, incluida, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmia cardíaca.
15. Enfermedad autoinmune extrahepática activa que requiera inmunosupresión.
16. La enfermedad autoinmune fue la indicación para el trasplante hepático.
17. Cualquier condición que impida la capacidad de dar consentimiento informado y/o sitúe al sujeto en alto riesgo de incumplimiento de los requisitos de monitorización de seguridad del estudio.
18. Recibió fármacos de inmunoterapia, como inhibidores de puntos de control inmunitario (por ejemplo, pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab), inhibidores del factor de necrosis tumoral, rituximab o interleucina-2 dentro de los seis meses previos al tratamiento del estudio.
19. Uso de medicamentos con hepatotoxicidad conocida o potencial para confundir la interpretación de las pruebas de función hepática (por ejemplo, metotrexato, isoniazida, amiodarona), a menos que sean revisados y aprobados por el Investigador Principal y hepatología, y el sujeto haya demostrado pruebas de función hepática estables durante ≥6 meses mientras tomaba el medicamento.

20. Enfermedades hepatobiliares y pancreáticas activas:

    1. Antecedentes de trastornos hepatobiliares o pancreáticos crónicos que puedan interferir con las evaluaciones de seguridad o la interpretación de los objetivos del protocolo, incluidos, entre otros, colangitis esclerosante primaria (CEP), hepatitis autoinmune, colangitis biliar primaria (CBP), pancreatitis crónica, colangitis recurrente, estenosis biliares, obstrucción biliar, lesión de vía biliar no tratada, malignidad hepatobiliar o enfermedad hepática metabólica/genética (por ejemplo, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa-1 antitripsina).
    2. Enfermedades hepáticas crónicas activas como esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) y enfermedad hepática asociada al alcohol.
    3. Enfermedades de la vesícula biliar como colecistitis o colelitiasis sintomática.

Criterios de inclusión del donante:

1. Hombres y mujeres de 18 años o más que cumplan los requisitos de compatibilidad HLA especificados en los "Criterios de inclusión del receptor" anteriores.

2. Debe cumplir los siguientes criterios para la donación de HSPC:

   1. Hgb: > 11 g/dl
   2. Plt: > 80.000/µL
   3. WBC: > 3.000/µL

Criterios de exclusión del donante:

1. Incompatibilidad ABO mayor con el receptor.
2. No apto médicamente para tolerar la aféresis de sangre periférica (por ejemplo, tamaño corporal pequeño, acceso vascular deficiente, no es un candidato adecuado para la colocación de un catéter central).
3. Embarazada (confirmado por prueba de embarazo en orina o suero) o lactando.
4. Seropositividad para VIH 1 o 2 mediante prueba de anticuerpos/antígenos de suero de cuarta generación, HTLV I o II mediante prueba de anticuerpos en suero.
5. Infección activa por el virus del Nilo Occidental.
6. Infección activa bacteriana, fúngica, micobacteriana o viral (incluidas hepatitis B y/o C activas).
7. Trastorno psiquiátrico, adictivo, neurológico u otro que comprometa la capacidad de dar un consentimiento informado verdadero para participar en este estudio.
8. Uso de anticoagulantes orales dentro de los dos días previos a la aféresis.

9. Antecedentes de malignidad activa en los últimos 5 años, excepto:

   1. Malignidad que no ha requerido tratamiento en el pasado y está en vigilancia activa.
   2. Malignidad tratada con intención curativa sin enfermedad activa conocida >2 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y con bajo riesgo potencial de recurrencia.
   3. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
   4. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (por ejemplo, cáncer cervical in situ, DCIS).