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Induction de tolérance immunitaire après transplantation hépatique (iTILT) (iTILT)

10 mars 2026 mis à jour par: Cray V. Noah, MD, University of California, Los Angeles

Une étude de faisabilité de phase I de l'infusion de cellules souches hématopoïétiques après irradiation lymphoïde totale et globuline anti-thymocyte chez des patients ayant une greffe de foie préexistante bien fonctionnante de donneur vivant HLA-compatible pour induire une tolérance immunitaire.

Cet essai clinique est mené pour aider les receveurs de transplantation hépatique à arrêter en toute sécurité les immunosuppresseurs toxiques des années après l'intervention. L'utilisation à vie de ces médicaments est la norme actuelle, mais ils présentent des effets secondaires potentiellement mortels. L'UCLA a été pionnière dans cette approche de « Tolérance Différée », obtenant des succès chez de nombreux receveurs rénaux qui vivent désormais sans médicament. Le processus utilise un conditionnement suivi d'une perfusion de cellules souches du donneur pour rééduquer le système immunitaire à accepter le foie comme faisant partie du « soi ».

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cette étude vise à déterminer si les patients ayant une transplantation hépatique préexistante et bien fonctionnelle provenant d'un donneur vivant compatible au niveau du système HLA peuvent être sevrés des médicaments immunosuppresseurs d'entretien sans compromettre la fonction du greffon, grâce à une infusion de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (CSPH) provenant du même donneur. L'infusion de CSPH sera précédée d'un conditionnement par irradiation lymphoïde totale (ILT) et globuline anti-thymocyte de lapin (GATL) qui s'étalera sur deux semaines, l'infusion de CSPH ayant lieu le dernier jour. L'ensemble du protocole se déroulera en ambulatoire.

À des moments séquentiels, (1) la fonction du greffon sera surveillée, (2) le chimérisme sera mesuré dans le sang total du receveur et les sous-populations de globules blancs, et (3) des biopsies protocolaires du greffon seront réalisées. Une tentative sera faite pour arrêter le tacrolimus. Le sevrage du tacrolimus débutera à 6 mois avec pour objectif l'arrêt total entre 10 et 12 mois, à condition que les critères suivants soient remplis : (1) le chimérisme du donneur est détectable pendant au moins 180 jours après l'infusion de CSPH, (2) la fonction stable du greffon (définie par des niveaux d'aspartate aminotransférase (AST), d'alanine aminotransférase (ALT), de phosphatase alcaline (PAL), de gamma-glutamyl transférase (GGT) et de bilirubine totale (BT) chacun ≤ 2,0 × la limite supérieure de la normale) est maintenue sans épisode de rejet clinique ou biopsique, et (3) il n'y a pas de signe de maladie du greffon contre l'hôte. L'infusion de CSPH consistera en une dose cible de 10 × 10⁶ cellules CD34⁺/kg et 5 × 10⁶ cellules CD3⁺/kg, dans le but d'atteindre un chimérisme mixte durable.

La tolérance immunologique par transplantation combinée d'organe solide et de CSPH a été démontrée dans quelques centres d'excellence aux États-Unis, dont UCLA. L'objectif de ces protocoles est de libérer les patients d'une immunosuppression à vie. Jusqu'à présent, les protocoles ont été largement limités aux paires donneur-receveur compatibles au niveau HLA subissant une transplantation rénale et de CSPH simultanées à partir du même donneur. Dans tous les protocoles, le receveur subit un conditionnement pour faciliter la greffe de CSPH. À UCLA, notre protocole utilise un conditionnement par ILT et GATL. Nous sommes le premier centre à avoir démontré la faisabilité de la tolérance immunitaire rétroactive, où un patient ayant une greffe rénale préexistante entièrement compatible au niveau HLA a reçu une infusion de CSPH après un conditionnement par ILT et GATL plus d'un an après la chirurgie de transplantation rénale, et a réussi à atteindre un chimérisme mixte durable et une tolérance, permettant l'arrêt définitif des immunosuppresseurs - un processus appelé « tolérance différée ».

Bien que le foie ait des propriétés tolérogènes intrinsèques, les protocoles de tolérance pour le foie sont largement limités par les exigences médicales et logistiques de la récupération après une transplantation hépatique. Comme nous l'avons démontré dans notre expérience monocentrique, la tolérance différée a le potentiel d'être une stratégie reproductible pour arrêter définitivement les immunosuppresseurs chez les receveurs qui reçoivent une greffe de CSPH des mois à des années après la chirurgie de transplantation. Ainsi, les receveurs de greffes hépatiques provenant de donneurs vivants compatibles au niveau HLA qui se sont remis de leur chirurgie pourraient bénéficier de protocoles visant à établir une tolérance et à les libérer d'une immunosuppression à vie.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

12

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90095
        • Recrutement
        • UCLA Health 200 Medical Plaza
        • Chercheur principal:
          • Jeffrey Veale, MD
        • Contact:
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Cray V. Noah, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Caspian Oliai, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Ann Raldow, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Jasleen Singh, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Samer Ebaid, MD, PhD, MS

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion du receveur :

  1. Hommes et femmes âgés de 18 ans et plus avec une transplantation hépatique préexistante d'un donneur vivant avec une compatibilité donneur-receveur d'au moins 6 allèles sur 12 sur les loci HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ et -DP, déterminée par typage HLA haute résolution.
  2. La transplantation hépatique préexistante d'un donneur vivant doit dater de 12 mois à 20 ans avant la date prévue de la perfusion de CSPH.
  3. Accord de participer à l'étude et capacité à donner un consentement éclairé.
  4. Biopsie hépatique dans les 4 semaines suivant l'inclusion sans signes de rejet.
  5. Répond aux critères institutionnels pour la perfusion de CSPH.
  6. Réside ou accepte de rester à moins de 3 heures de trajet terrestre du centre médical UCLA pendant les trois premiers mois de l'essai, à la discrétion du médecin.
  7. Aucune contre-indication connue à l'administration de rATG ou à la radiothérapie.
  8. Si le sujet est une femme en âge de procréer (c'est-à-dire sans absence documentée d'ovaires ou d'utérus, sans antécédent de ligature des trompes ou sans statut post-ménopausique), la non-grossesse doit être confirmée par un test de grossesse sérique ou urinaire et le sujet doit accepter d'utiliser une méthode de contraception fiable, y compris les traitements hormonaux, les méthodes barrières ou le dispositif intra-utérin, pendant au moins 12 mois après le début du protocole de tolérance.

Critères d'exclusion du receveur :

  1. Incompatibilité ABO majeure avec le donneur.
  2. Toute valeur de laboratoire suivante > 2,0 fois la limite supérieure de la normale au dépistage : AST, ALT, ALP, GGT ou TBil.
  3. Antécédent de rejet avec la transplantation hépatique HLA-compatible actuelle au cours de la dernière année.
  4. Antécédent de GVHD après la transplantation hépatique.
  5. Anticorps spécifiques du donneur (ASD) HLA de classe II positifs ou spécificité ASD de classe I supérieure à 5 000 MFI au moment de la perfusion de cellules souches.
  6. Antécédent de transplantation multi-organes, simultanée ou séparée.
  7. Antécédent de plus d'une transplantation hépatique.
  8. Allergie connue aux protéines de lapin.
  9. Antécédent de complication majeure post-transplantation à la discrétion de l'investigateur.

  10. Antécédent de malignité active au cours des 5 dernières années, sauf :

    1. Malignité n'ayant pas nécessité de traitement par le passé sous surveillance active.
    2. Malignité traitée à visée curative sans maladie active connue > 2 ans avant la première dose du traitement de l'étude et à faible risque potentiel de récidive.
    3. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo malin adéquatement traité sans preuve de maladie.
    4. Carcinome in situ adéquatement traité sans preuve de maladie (par exemple, cancer du col de l'utérus in situ, CCIS).
  11. Infection bactérienne, fongique ou mycobactérienne active.

  12. Virémie cliniquement significative par test PCR EBV, CMV, VHC ou VHB au cours des 3 derniers mois.

    1. Une virémie CMV significative est définie comme supérieure ou égale à 137 UI/mL.
    2. Si une virémie CMV de faible niveau est détectée, définie comme 137 - 1 000 UI/mL, les patients peuvent subir des tests supplémentaires jusqu'à deux fois par semaine et deux résultats négatifs consécutifs permettront l'inclusion.
  13. Séropositivité pour le VIH 1 ou 2 par test sérologique d'anticorps/antigène de 4e génération, ou HTLV I ou II par test sérologique d'anticorps.
  14. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable ou arythmie cardiaque.
  15. Maladie auto-immune extra-hépatique active nécessitant une immunosuppression.
  16. La maladie auto-immune était l'indication de la transplantation hépatique.
  17. Toute condition empêchant la capacité de donner un consentement éclairé et/ou exposant le sujet à un risque élevé de non-respect des exigences de surveillance de sécurité de l'étude.
  18. Reçu des médicaments d'immunothérapie, tels que des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (par exemple, pembrolizumab, nivolumab et ipilimumab), des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale, du rituximab ou de l'interleukine-2 dans les six mois précédant le traitement de l'étude.
  19. Utilisation de médicaments à hépatotoxicité connue ou susceptibles de fausser l'interprétation des tests de la fonction hépatique (par exemple, méthotrexate, isoniazide, amiodarone), sauf s'ils sont examinés et approuvés par l'investigateur principal et l'hépatologie, et que le sujet a démontré des tests de la fonction hépatique stables pendant ≥ 6 mois sous traitement.

  20. Maladies hépato-biliaires et pancréatiques actives :

    1. Antécédent de troubles hépato-biliaires ou pancréatiques chroniques pouvant interférer avec les évaluations de sécurité ou l'interprétation des critères d'évaluation du protocole, y compris, mais sans s'y limiter, la cholangite sclérosante primitive (CSP), l'hépatite auto-immune, la cholangite biliaire primitive (CBP), la pancréatite chronique, la cholangite récurrente, les sténoses biliaires, l'obstruction biliaire, la lésion biliaire non traitée, la malignité hépato-biliaire ou la maladie hépatique métabolique/génétique (par exemple, maladie de Wilson, déficit en alpha-1 antitrypsine).
    2. Maladies hépatiques chroniques actives telles que la stéatohépatite métabolique (SHM) et la maladie hépatique liée à l'alcool.
    3. Maladies de la vésicule biliaire telles que la cholécystite ou la cholélithiase symptomatique.

Critères d'inclusion du donneur :

  1. Hommes et femmes âgés de 18 ans et plus répondant aux exigences de compatibilité HLA spécifiées dans les « Critères d'inclusion du receveur » ci-dessus.

  2. Doit répondre aux critères suivants pour le don de CSPH :

    1. Hgb : > 11 g/dl
    2. Plaquettes : > 80 000/µL
    3. Leucocytes : > 3 000/µL

Critères d'exclusion du donneur :

  1. Incompatibilité ABO majeure avec le receveur.
  2. Inaptitude médicale à tolérer l'aphérèse sanguine périphérique (par exemple, petite taille corporelle, mauvais accès vasculaire, candidat non approprié pour la pose d'un cathéter central).
  3. Enceinte (confirmée par test de grossesse urinaire ou sérique) ou allaitante.
  4. Séropositivité pour le VIH 1 ou 2 par test sérologique d'anticorps/antigène de 4e génération, HTLV I ou II par test sérologique d'anticorps.
  5. Infection active par le virus du Nil occidental.
  6. Infection bactérienne, fongique, mycobactérienne ou virale active (y compris hépatite B et/ou C active).
  7. Trouble psychiatrique, addictif, neurologique ou autre compromettant la capacité de donner un consentement éclairé véritable pour la participation à cette étude.
  8. Utilisation d'anticoagulants oraux dans les deux jours précédant l'aphérèse.

  9. Antécédent de malignité active au cours des 5 dernières années, sauf :

    1. Malignité n'ayant pas nécessité de traitement par le passé sous surveillance active.
    2. Malignité traitée à visée curative sans maladie active connue > 2 ans avant la première dose du traitement de l'étude et à faible risque potentiel de récidive.
    3. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo malin adéquatement traité sans preuve de maladie.
    4. Carcinome in situ adéquatement traité sans preuve de maladie (par exemple, cancer du col de l'utérus in situ, CCIS).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras d'induction de tolérance
Les receveurs adultes ayant bénéficié d'une transplantation hépatique à donneur vivant HLA-compatible bien fonctionnante et provenant du même donneur subiront un conditionnement ambulatoire par irradiation lymphoïde totale (ILT) et globuline anti-thymocyte de lapin (GATL), suivi d'une perfusion de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques du donneur mobilisées (fractions séparées de CD34+ et CD3+). Après la perfusion de CSPH, les participants seront surveillés pour le chimérisme du donneur, la fonction du greffon, le rejet et la GVHD, et subiront une réduction structurée de l'immunosuppression d'entretien dans le but d'un arrêt complet si le chimérisme du donneur est présent et que les critères du protocole sont remplis.
Biologique: Infusion de cellules souches hématopoïétiques et progénitrices du donneur
Les participants ayant bénéficié d'une transplantation hépatique préalable, fonctionnant bien, d'un donneur vivant HLA-compatible provenant du même donneur recevront une perfusion différée de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC) dérivées du donneur. Les donneurs subissent une mobilisation et une aphérèse pour collecter des cellules souches du sang périphérique, qui sont traitées pour générer un produit de cellules CD34+ accompagné d'une dose définie de cellules T CD3+. Les receveurs reçoivent un conditionnement ambulatoire par irradiation lymphoïde totale (TLI) et globuline anti-thymocyte de lapin (rATG) avant la perfusion. L'objectif de l'intervention est d'induire une tolérance en obtenant un chimérisme mixte durable et de permettre un sevrage structuré de l'immunosuppression d'entretien.
Autres noms:
  • Infusion de CSPH du donneur

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de sujets sevrés des immunosuppresseurs de transplantation hépatique 12 mois après l'infusion de CSPH
Délai: 12 mois après l’infusion de HSPC.
Le pourcentage de sujets qui arrêtent avec succès tous les médicaments immunosuppresseurs liés à la transplantation hépatique à 12 mois après l'infusion de HSPC.
12 mois après l’infusion de HSPC.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Rejet du greffon hépatique dans les 48 mois suivant l’infusion de CSPH
Délai: Jusqu'à 48 mois après l'infusion de CSPH.

Pourcentage de sujets présentant un rejet du greffon hépatique dans les 48 mois suivant la perfusion de HSPC, défini comme :

  1. répondant aux critères de Banff pour le rejet sur une biopsie réalisée pour confirmer une suspicion clinique, ou
  2. suspicion clinique de rejet avec réponse aux corticostéroïdes lorsque la biopsie est contre-indiquée ou refusée.
Jusqu'à 48 mois après l'infusion de CSPH.
Échec de greffe
Délai: Jusqu'à 48 mois après l'infusion de CSPH.
Pourcentage de sujets présentant un échec de greffe, déterminé par une nouvelle inscription sur la liste d'attente pour une transplantation hépatique et/ou une retransplantation.
Jusqu'à 48 mois après l'infusion de CSPH.
Incidence de GVHD
Délai: Jusqu'à 48 mois après l'infusion de HSPC.
Incidence de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) définie comme une GVHD aiguë de grade ≥2 ou une GVHD chronique avec un score ≥2.
Jusqu'à 48 mois après l'infusion de HSPC.

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Persistance du chimérisme
Délai: 12, 24, 36 et 48 mois après l'infusion de CSPH.
Pourcentage de sujets présentant une chimérisme donneur-receveur détectable pendant au moins 180 jours au cours des 12 premiers mois suivant l'infusion de CSPH, et à 12, 24, 36 et 48 mois.
12, 24, 36 et 48 mois après l'infusion de CSPH.
Incidence de GVHD aiguë ou chronique (détaillée)
Délai: Jusqu'à 48 mois après la perfusion de HSPC
Pourcentage de sujets ayant présenté une GVHD aiguë ou chronique, diagnostiquée cliniquement et/ou par biopsie de l'organe affecté.
Jusqu'à 48 mois après la perfusion de HSPC
Fonction hépatique
Délai: 12, 24, 36 et 48 mois après l'infusion de cellules souches hématopoïétiques (HSPC).
Pourcentage de sujets avec des tests de la fonction hépatique normaux (AST, ALT, ALP, TBil et GGT chacun ≤ 2× la limite supérieure de la normale) à 12, 24, 36 et 48 mois.
12, 24, 36 et 48 mois après l'infusion de cellules souches hématopoïétiques (HSPC).
Charge infectieuse
Délai: 12, 24, 36 et 48 mois après l'infusion de CSPH.
Nombre moyen d'infections bactériennes, fongiques et virales par sujet à 12, 24, 36 et 48 mois.
12, 24, 36 et 48 mois après l'infusion de CSPH.
Changement dans l'utilisation des médicaments pour le syndrome métabolique
Délai: 6, 12, 24, 36 et 48 mois après l'infusion de CPHS.
Pourcentage et variation moyenne de la posologie des sujets nécessitant des médicaments pour l'hypertension, le diabète et l'hyperlipidémie aux mois 6, 12, 24, 36 et 48.
6, 12, 24, 36 et 48 mois après l'infusion de CPHS.
Qualité de vie évaluée par le changement par rapport à la valeur initiale dans le profil PROMIS-29 v2.1 jusqu'au mois 48
Délai: Baseline, Jour 14, et Mois 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36 et 48 après infusion de CSPH
Le Patient-Reported Outcomes Measurement Information System 29-Item Profile v2.1 (PROMIS-29 Profile v2.1) est une mesure validée de 29 items rapportée par les patients, évaluant la santé physique, mentale et sociale chez les receveurs de transplantation hépatique. Les domaines comprennent la fonction physique, l'anxiété, la dépression, la fatigue, les troubles du sommeil, l'interférence de la douleur et les rôles sociaux.
Baseline, Jour 14, et Mois 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36 et 48 après infusion de CSPH
Qualité de vie évaluée par le changement par rapport à la valeur de base dans MTSOSD-R 59 jusqu'au mois 48
Délai: Baseline, jour 14, et mois 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36 et 48 après l'infusion de HSPC
L'Échelle Révisée d'Occurrence et de Détresse des Symptômes après Transplantation Modifiée (MTSOSD-R 59) est un inventaire de symptômes spécifique à la transplantation qui évalue l'occurrence des symptômes et la détresse associée chez les receveurs de greffe de foie immunosupprimés, à travers plusieurs domaines.
Baseline, jour 14, et mois 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36 et 48 après l'infusion de HSPC
Qualité de vie évaluée par le changement par rapport à la valeur de base dans pLTQ jusqu'au mois 48
Délai: Baseline, et mois 6, 12, 24, 36 et 48 post-perfusion de CSPH
L'instrument de qualité de vie post-transplantation hépatique (pLTQ) est un instrument spécifique de qualité de vie pour les transplantations hépatiques évaluant les domaines de fonctionnement physique, psychologique et social pertinents pour les résultats à long terme de la transplantation.
Baseline, et mois 6, 12, 24, 36 et 48 post-perfusion de CSPH

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of California, Los Angeles

Collaborateurs

University of California, Los Angeles

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Jeffrey Veale, MD, UCLA Health
  • Directeur d'études: Cray V. Noah, MD, UCLA Health

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

20 février 2026

Achèvement primaire (Estimé)

1 janvier 2029

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 janvier 2033

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 novembre 2025

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

3 décembre 2025

Première publication (Réel)

8 décembre 2025

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

12 mars 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 mars 2026

Dernière vérification

1 mars 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IRB-25-2369

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Description du régime IPD

Les DPI ne seront pas partagées car il s'agit d'une étude de phase I, monocentrique, impliquant des receveurs de greffe et leurs donneurs vivants, où des éléments de données tels que le typage HLA à haute résolution, les profils de chimérisme et les mesures longitudinales de la fonction du greffon sont intrinsèquement identifiables. Le partage des DPI brutes présenterait un risque significatif de ré-identification et n'est pas autorisé dans le cadre de l'IND de l'étude, de l'approbation du CEP ou des politiques institutionnelles pour les essais de thérapie cellulaire en phase précoce. Les résultats agrégés et anonymisés seront diffusés par le biais de publications scientifiques et de présentations, mais les ensembles de données au niveau des participants ne seront pas rendus publics.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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