Indução de Tolerância Imunológica Após Transplante Hepático (iTILT) (iTILT)

Critérios de Inclusão do Recetor:

1. Homens e mulheres com 18 anos ou mais com um transplante de fígado pré-existente de um dador vivo com uma correspondência dador-recetor em 6 ou mais de 12 alelos nos loci HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ e -DP, conforme determinado por tipagem HLA de alta resolução.
2. O transplante de fígado pré-existente de dador vivo deve ter entre 12 meses e 20 anos desde a data da infusão programada de HSPC.
3. Concordância em participar no estudo e capacidade de dar consentimento informado.
4. Biópsia hepática dentro de 4 semanas após a inscrição sem sinais de rejeição.
5. Preenche os critérios institucionais para infusão de HSPC.
6. Reside ou está disposto a permanecer a uma distância de 3 horas do Centro Médico UCLA por transporte terrestre durante os primeiros três meses do ensaio, a critério do médico.
7. Sem contraindicação conhecida para a administração de rATG ou radioterapia.
8. Se o sujeito for uma mulher em idade fértil (ou seja, sem ausência documentada de ovários ou útero, história de laqueação tubária ou estado pós-menopausa), deve ser confirmado que não está grávida por um teste de gravidez sérico ou urinário e deve concordar em praticar uma forma confiável de contraceção, incluindo tratamentos hormonais, métodos de barreira ou dispositivo intrauterino, durante pelo menos 12 meses após o início do protocolo de tolerância.

Critérios de Exclusão do Recetor:

1. Incompatibilidade ABO maior com o dador.
2. Qualquer um dos seguintes valores laboratoriais > 2,0 vezes o limite superior normal no rastreio: AST, ALT, ALP, GGT ou TBil.
3. História de rejeição com o transplante de fígado atual compatível em HLA no último ano.
4. História de GVHD após transplante de fígado.
5. Anticorpo HLA Classe II Específico do Dador (DSA) positivo ou especificidade DSA de classe I acima de 5.000 MFI no momento da infusão de células estaminais.
6. História de transplante multiorgânico, seja simultâneo ou como eventos separados.
7. História de mais de um transplante de fígado.
8. Alergia conhecida a proteínas de coelho.
9. História de uma complicação pós-transplante maior a critério do investigador.

10. História de neoplasia maligna ativa nos últimos 5 anos, exceto:

    1. Neoplasia maligna que não exigiu tratamento no passado e está em vigilância ativa.
    2. Neoplasia maligna tratada com intenção curativa sem doença ativa conhecida >2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo e com baixo risco potencial de recorrência.
    3. Carcinoma de pele não melanoma ou lentigo maligno adequadamente tratado sem evidência de doença.
    4. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença (por exemplo, cancro do colo do útero in situ, DCIS).
11. Infeção bacteriana, fúngica ou micobacteriana ativa.

12. Viremia clinicamente significativa por EBV, CMV, HCV ou HBV por teste PCR nos últimos 3 meses.

    1. Viremia por CMV significativa é definida como maior ou igual a 137 UI/mL.
    2. Se for detetada viremia por CMV de baixo nível, definida como 137 - 1.000 UI/mL, os doentes podem ser submetidos a testes subsequentes até duas vezes por semana e dois resultados negativos consecutivos permitirão a inclusão.
13. Seropositividade para VIH 1 ou 2 por teste sérico de anticorpo/antigénio de 4ª geração, ou HTLV I ou II por teste sérico de anticorpo.
14. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável ou arritmia cardíaca.
15. Doença autoimune extra-hepática ativa que exija imunossupressão.
16. A doença autoimune foi a indicação para o transplante de fígado.
17. Qualquer condição que impeça a capacidade de dar consentimento informado e/ou coloque o sujeito em alto risco de não cumprimento dos requisitos de monitorização de segurança do estudo.
18. Recebeu fármacos de imunoterapia, como inibidores de checkpoint imunológico (por exemplo, pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab), inibidores do fator de necrose tumoral, rituximab ou interleucina-2 nos seis meses anteriores ao tratamento do estudo.
19. Uso de medicamentos com hepatotoxicidade conhecida ou potencial para confundir a interpretação dos testes de função hepática (por exemplo, metotrexato, isoniazida, amiodarona), a menos que revisto e aprovado pelo Investigador Principal e hepatologia, e o sujeito tenha demonstrado testes de função hepática estáveis durante ≥6 meses enquanto tomava a medicação.

20. Doenças hepatobiliares e pancreáticas ativas:

    1. História de distúrbios hepatobiliares ou pancreáticos crónicos que possam interferir com as avaliações de segurança ou interpretação dos endpoints do protocolo, incluindo, mas não limitado a, colangite esclerosante primária (PSC), hepatite autoimune, colangite biliar primária (PBC), pancreatite crónica, colangite recorrente, estenoses biliares, obstrução biliar, lesão biliar não tratada, neoplasia maligna hepatobiliar ou doença hepática metabólica/genética (por exemplo, doença de Wilson, deficiência de alfa-1 antitripsina).
    2. Doenças hepáticas crónicas ativas, como esteato-hepatite associada a disfunção metabólica (MASH) e doença hepática associada ao álcool.
    3. Doenças da vesícula biliar, como colecistite ou colelitíase sintomática.

Critérios de Inclusão do Dador:

1. Homens e mulheres com 18 anos ou mais que preencham os requisitos de compatibilidade HLA especificados nos "Critérios de Inclusão do Recetor" acima.

2. Deve preencher os seguintes critérios para doação de HSPC:

   1. Hgb: > 11 g/dl
   2. Plt: > 80.000/µL
   3. WBC: > 3.000/µL

Critérios de exclusão do dador:

1. Incompatibilidade ABO maior com o recetor.
2. Inaptidão médica para tolerar aférese de sangue periférico (por exemplo, pequena estatura corporal, acesso vascular deficiente, não é um candidato adequado para colocação de cateter central).
3. Grávida (confirmada por teste de gravidez urinário ou sérico) ou a amamentar.
4. Seropositividade para VIH 1 ou 2 por teste sérico de anticorpo/antigénio de 4ª geração, HTLV I ou II por teste sérico de anticorpo.
5. Infeção ativa por vírus do Nilo Ocidental.
6. Infeção bacteriana, fúngica, micobacteriana ou viral ativa (incluindo hepatite B e/ou C ativa).
7. Distúrbio psiquiátrico, aditivo, neurológico ou outro que comprometa a capacidade de dar consentimento informado verdadeiro para participação neste estudo.
8. Uso de anticoagulantes orais dentro de dois dias antes da aférese.

9. História de neoplasia maligna ativa nos últimos 5 anos, exceto:

   1. Neoplasia maligna que não exigiu tratamento no passado e está em vigilância ativa.
   2. Neoplasia maligna tratada com intenção curativa sem doença ativa conhecida >2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo e com baixo risco potencial de recorrência.
   3. Carcinoma de pele não melanoma ou lentigo maligno adequadamente tratado sem evidência de doença.
   4. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença (por exemplo, cancro do colo do útero in situ, DCIS).