Индукция иммунной толерантности после трансплантации печени (iTILT) (iTILT)

Критерии включения для реципиентов:

1. Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше с ранее проведенной трансплантацией печени от живого донора с совпадением донор-реципиент по 6 или более из 12 аллелей по локусам HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ и -DP, определенное с помощью высокоразрешающего типирования HLA.
2. Срок с момента ранее проведенной трансплантации печени от живого донора должен составлять от 12 месяцев до 20 лет на дату запланированной инфузии ГСК.
3. Согласие на участие в исследовании и способность дать информированное согласие.
4. Биопсия печени в течение 4 недель до включения без признаков отторжения.
5. Соответствие институциональным критериям для инфузии ГСК.
6. Проживает или готов оставаться в пределах 3 часов наземного транспорта от Медицинского центра UCLA в течение первых трех месяцев исследования по усмотрению врача.
7. Отсутствие известных противопоказаний к введению rATG или лучевой терапии.
8. Если субъект является женщиной репродуктивного потенциала (т.е. нет документально подтвержденного отсутствия яичников или матки, истории перевязки маточных труб или постменопаузального статуса), субъект должен быть подтвержден как не беременный с помощью анализа крови или мочи на беременность и должен согласиться использовать надежный метод контрацепции, включая гормональные препараты, барьерные методы или внутриматочную спираль, в течение как минимум 12 месяцев после начала протокола толерантности.

Критерии исключения для реципиентов:

1. Значимая ABO-несовместимость с донором.
2. Любой из следующих лабораторных показателей > 2,0 верхней границы нормы при скрининге: АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТ или общий билирубин.
3. История отторжения текущего трансплантата печени с совпадением по HLA в течение последнего года.
4. История РТПХ после трансплантации печени.
5. Положительные донор-специфические антитела (ДСА) класса II HLA или специфичность ДСА класса I выше 5000 МФИ на момент инфузии стволовых клеток.
6. История мультиорганной трансплантации, одновременно или в виде отдельных событий.
7. История более одной трансплантации печени.
8. Известная аллергия на белки кролика.
9. История серьезного послеоперационного осложнения по усмотрению исследователя.

10. История активного злокачественного новообразования в течение последних 5 лет, за исключением:

    1. Злокачественного новообразования, которое не требовало лечения в прошлом и находится под активным наблюдением.
    2. Злокачественного новообразования, леченного с целью излечения, без известного активного заболевания >2 года до первой дозы исследуемого лечения и с низким потенциальным риском рецидива.
    3. Адекватно пролеченного немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания.
    4. Адекватно пролеченного рака in situ без признаков заболевания (например, рак шейки матки in situ, протоковая карцинома in situ).
11. Активная бактериальная, грибковая или микобактериальная инфекция.

12. Клинически значимая виремия по результатам ПЦР-теста на ВЭБ, ЦМВ, ВГС или ВГВ в течение последних 3 месяцев.

    1. Значимая ЦМВ-виремия определяется как больше или равна 137 МЕ/мл.
    2. Если выявлена низкоуровневая ЦМВ-виремия, определяемая как 137 - 1000 МЕ/мл, пациенты могут проходить последующее тестирование до двух раз в неделю, и два последовательных отрицательных результата позволят включить пациента.
13. Серопозитивность на ВИЧ 1 или 2 по тестированию сывороточных антител/антигенов 4-го поколения или HTLV I или II по тестированию сывороточных антител.
14. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь, симптоматической застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или сердечной аритмией.
15. Активное внепеченочное аутоиммунное заболевание, требующее иммуносупрессии.
16. Аутоиммунное заболевание было показанием для трансплантации печени.
17. Любое состояние, которое препятствует способности дать информированное согласие и/или подвергает субъекта высокому риску несоблюдения требований исследования по мониторингу безопасности.
18. Получение иммунотерапевтических препаратов, таких как ингибиторы иммунных контрольных точек (например, пембролизумаб, ниволумаб и ипилимумаб), ингибиторы фактора некроза опухоли, ритуксимаб или интерлейкин-2 в течение шести месяцев до исследуемого лечения.
19. Использование лекарств с известной гепатотоксичностью или способных исказить интерпретацию функциональных проб печени (например, метотрексат, изониазид, амиодарон), если только они не были рассмотрены и одобрены главным исследователем и гепатологом, и субъект продемонстрировал стабильные функциональные пробы печени в течение ≥6 месяцев на фоне приема препарата.

20. Активные гепатобилиарные и панкреатические заболевания:

    1. История хронических гепатобилиарных или панкреатических расстройств, которые могут помешать оценке безопасности или интерпретации конечных точек протокола, включая, но не ограничиваясь, первичный склерозирующий холангит (ПСХ), аутоиммунный гепатит, первичный билиарный холангит (ПБХ), хронический панкреатит, рецидивирующий холангит, билиарные стриктуры, обструкция желчевыводящих путей, нелеченное повреждение желчных протоков, гепатобилиарные злокачественные новообразования или метаболические/генетические заболевания печени (например, болезнь Вильсона, дефицит альфа-1-антитрипсина).
    2. Активные хронические заболевания печени, такие как метаболический дисфункциональный стеатогепатит (МДСГ) и алкоголь-ассоциированное заболевание печени.
    3. Заболевания желчного пузыря, такие как холецистит или симптоматическая желчнокаменная болезнь.

Критерии включения для доноров:

1. Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше, соответствующие требованиям по совпадению HLA, указанным в «Критериях включения для реципиентов» выше.

2. Должны соответствовать следующим критериям для донации ГСК:

   1. Гемоглобин: > 11 г/дл
   2. Тромбоциты: > 80 000/мкл
   3. Лейкоциты: > 3 000/мкл

Критерии исключения для доноров:

1. Значимая ABO-несовместимость с реципиентом.
2. Медицинская непригодность для переноса афереза периферической крови (например, малый размер тела, плохой сосудистый доступ, неподходящий кандидат для установки центрального катетера).
3. Беременность (подтвержденная анализом мочи или крови на беременность) или лактация.
4. Серопозитивность на ВИЧ 1 или 2 по тестированию сывороточных антител/антигенов 4-го поколения, HTLV I или II по тестированию сывороточных антител.
5. Активная инфекция вирусом Западного Нила.
6. Активная бактериальная, грибковая, микобактериальная или вирусная инфекция (включая активный гепатит B и/или C).
7. Психическое расстройство, зависимость, неврологическое или другое расстройство, которое ставит под угрозу способность дать истинное информированное согласие на участие в этом исследовании.
8. Использование пероральных антикоагулянтов в течение двух дней до афереза.

9. История активного злокачественного новообразования в течение последних 5 лет, за исключением:

   1. Злокачественного новообразования, которое не требовало лечения в прошлом и находится под активным наблюдением.
   2. Злокачественного новообразования, леченного с целью излечения, без известного активного заболевания >2 года до первой дозы исследуемого лечения и с низким потенциальным риском рецидива.
   3. Адекватно пролеченного немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания.
   4. Адекватно пролеченного рака in situ без признаков заболевания (например, рак шейки матки in situ, протоковая карцинома in situ).