Immune Tolerance Induction After Liver Transplantation (iTILT) (iTILT)

Aufnahmekriterien für Empfänger:

1. Männer und Frauen im Alter von 18 Jahren und älter mit einer bestehenden Lebertransplantation von einem lebenden Spender, bei der eine Spender-Empfänger-Übereinstimmung bei 6 oder mehr von 12 Allelen über die HLA-A-, -B-, -C-, -DR-, -DQ- und -DP-Loci vorliegt, bestimmt durch Hochauflösungs-HLA-Typisierung.
2. Die bestehende Lebertransplantation von einem lebenden Spender muss 12 Monate bis 20 Jahre vor dem geplanten HSPC-Infusionsdatum liegen.
3. Einverständnis zur Teilnahme an der Studie und Fähigkeit zur Abgabe einer informierten Einwilligung.
4. Leberbiopsie innerhalb von 4 Wochen nach der Aufnahme ohne Anzeichen einer Abstoßung.
5. Erfüllt die institutionellen Kriterien für die HSPC-Infusion.
6. Wohnt oder ist bereit, innerhalb der ersten drei Monate der Studie nach Ermessen des Arztes innerhalb von 3 Stunden Entfernung vom UCLA Medical Center mit Bodentransport zu bleiben.
7. Keine bekannte Kontraindikation für die Verabreichung von rATG oder Strahlentherapie.
8. Wenn die Probandin eine Frau mit Fortpflanzungspotenzial ist (d.h. keine dokumentierte Abwesenheit von Eierstöcken oder Gebärmutter, keine Vorgeschichte einer Tubenligatur oder kein postmenopausaler Status), muss bestätigt werden, dass sie nicht schwanger ist (durch Serum- oder Urinschwangerschaftstest) und muss sich bereit erklären, für mindestens 12 Monate nach Beginn des Toleranzprotokolls eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, einschließlich Hormonbehandlungen, Barrieremethoden oder Intrauterinpessar.

Ausschlusskriterien für Empfänger:

1. Haupt-AB0-Inkompatibilität mit dem Spender.
2. Einer der folgenden Laborwerte > 2,0-fach des oberen Grenzwerts bei Screening: AST, ALT, ALP, GGT oder TBil.
3. Vorgeschichte einer Abstoßung mit der aktuellen HLA-kompatiblen Lebertransplantation im letzten Jahr.
4. Vorgeschichte von GVHD nach Lebertransplantation.
5. Positiver Klasse-II-HLA-Donor-spezifischer Antikörper (DSA) oder Klasse-I-DSA-Spezifität über 5.000 MFI zum Zeitpunkt der Stammzellinfusion.
6. Vorgeschichte einer Multiorgantransplantation, entweder gleichzeitig oder als separate Ereignisse.
7. Vorgeschichte von mehr als einer Lebertransplantation.
8. Bekannte Allergie gegen Kaninchenproteine.
9. Vorgeschichte einer schweren posttransplantären Komplikation nach Ermessen des Prüfers.

10. Vorgeschichte einer aktiven Malignität in den letzten 5 Jahren, außer:

    1. Malignität, die in der Vergangenheit keine Behandlung erfordert hat und unter aktiver Überwachung steht.
    2. Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der >2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine bekannte aktive Erkrankung vorlag und ein geringes Rückfallrisiko besteht.
    3. Adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Krankheitsnachweis.
    4. Adäquat behandelte Carcinoma in situ ohne Krankheitsnachweis (z.B. Cervixcarcinoma in situ, DCIS).
11. Aktive bakterielle, Pilz- oder mykobakterielle Infektion.

12. Klinisch signifikante Virämie durch EBV-, CMV-, HCV- oder HBV-PCR-Test in den letzten 3 Monaten.

    1. Signifikante CMV-Virämie ist definiert als größer oder gleich 137 IU/ml.
    2. Wenn eine niedriggradige CMV-Virämie nachgewiesen wird, definiert als 137 - 1.000 IU/ml, können Patienten bis zu zweimal pro Woche nachfolgende Tests durchführen, und zwei aufeinanderfolgende negative Ergebnisse ermöglichen die Aufnahme.
13. Seropositivität für HIV 1 oder 2 durch Serum-Antikörper/Antigen-Testung der 4. Generation oder HTLV I oder II durch Serum-Antikörpertestung.
14. Unkontrollierte Begleiterkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen.
15. Aktive extrahepatische Autoimmunerkrankung, die eine Immunsuppression erfordert.
16. Autoimmunerkrankung war die Indikation für die Lebertransplantation.
17. Jeglicher Zustand, der die Fähigkeit zur Abgabe einer informierten Einwilligung ausschließt und/oder den Probanden einem hohen Risiko für Nichteinhaltung der Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie aussetzt.
18. Erhielt Immuntherapeutika wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z.B. Pembrolizumab, Nivolumab und Ipilimumab), Tumornekrosefaktor-Inhibitoren, Rituximab oder Interleukin-2 innerhalb von sechs Monaten vor der Studienbehandlung.
19. Verwendung von Medikamenten mit bekannter Hepatotoxizität oder Potenzial zur Verfälschung der Interpretation von Leberfunktionstests (z.B. Methotrexat, Isoniazid, Amiodaron), es sei denn, sie wurden vom Principal Investigator und der Hepatologie überprüft und genehmigt, und der Proband hat unter der Medikation stabile Leberfunktionstests für ≥6 Monate gezeigt.

20. Aktive hepatobiliäre und pankreatische Erkrankungen:

    1. Vorgeschichte chronischer hepatobiliärer oder pankreatischer Störungen, die Sicherheitsbewertungen oder die Interpretation von Protokollendpunkten beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf primär sklerosierende Cholangitis (PSC), Autoimmunhepatitis, primär biliäre Cholangitis (PBC), chronische Pankreatitis, rezidivierende Cholangitis, Gallengangsstrikturen, Gallengangsobstruktion, unbehandelte Gallengangsverletzung, hepatobiliäre Malignität oder metabolische/genetische Lebererkrankung (z.B. Morbus Wilson, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel).
    2. Aktive chronische Lebererkrankungen wie metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH) und alkohol-assoziierte Lebererkrankung.
    3. Gallenblasenerkrankungen wie Cholezystitis oder symptomatische Cholelithiasis.

Aufnahmekriterien für Spender:

1. Männer und Frauen im Alter von 18 Jahren und älter, die die oben unter "Aufnahmekriterien für Empfänger" spezifizierten HLA-Match-Anforderungen erfüllen.

2. Muss die folgenden Kriterien für die HSPC-Spende erfüllen:

   1. Hgb: > 11 g/dl
   2. Plt: > 80.000/µL
   3. WBC: > 3.000/µL

Ausschlusskriterien für Spender:

1. Haupt-AB0-Inkompatibilität mit dem Empfänger.
2. Medizinisch nicht geeignet, um periphere Blutapherese zu tolerieren (z.B. kleine Körpergröße, schlechter Gefäßzugang, kein geeigneter Kandidat für die Platzierung eines zentralen Katheters).
3. Schwanger (bestätigt durch Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest) oder stillend.
4. Seropositivität für HIV 1 oder 2 durch Serum-Antikörper/Antigen-Testung der 4. Generation, HTLV I oder II durch Serum-Antikörpertestung.
5. Aktive West-Nil-Virus-Infektion.
6. Aktive bakterielle, Pilz-, mykobakterielle oder virale Infektion (einschließlich aktiver Hepatitis B und/oder C).
7. Psychiatrische, suchtbedingte, neurologische oder andere Störungen, die die Fähigkeit zur Abgabe einer wahren informierten Einwilligung für die Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen.
8. Verwendung oraler Antikoagulanzien innerhalb von zwei Tagen vor der Apherese.

9. Vorgeschichte einer aktiven Malignität in den letzten 5 Jahren, außer:

   1. Malignität, die in der Vergangenheit keine Behandlung erfordert hat und unter aktiver Überwachung steht.
   2. Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der >2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine bekannte aktive Erkrankung vorlag und ein geringes Rückfallrisiko besteht.
   3. Adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Krankheitsnachweis.
   4. Adäquat behandelte Carcinoma in situ ohne Krankheitsnachweis (z.B. Cervixcarcinoma in situ, DCIS).